En 1812, à l'âge de douze ans, son père l'envoie à Nashville pour parfaire son éducation.
En 1822, après des études de droit, il revient dans le Mississippi et devient chef des tribus chactas vivant dans cet État.
Greenwood LeFlore déclara en 1827: «Nous avons hâte de devenir une Nation civilisée[1].»
Greenwood LeFlore fut un défenseur du projet de civilisation américaine que le président américain George Washington développa au cours de son mandat. Il encouragea ses frères amérindiens à se trouver une résidence permanente, et à cultiver la terre, ainsi que de se convertir au christianisme et d'envoyer leurs enfants à l'école. Néanmoins il défendit les traditions amérindiennes, notamment la langue chacta. Bien que parfaitement trilingue (chacta, français et anglais), il utilisa régulièrement la langue chacta lors de ses prises de parole.
Le , il est choisi comme chef de l'ensemble de la Nation Chacta.
En 1830, s'engagent les négociations avec le gouvernement fédéral sur l'Indian Removal Act qui permit au gouvernement américain la déportation des Amérindiens. Greenwood LeFlore, avocat de formation, va défendre et jouer de son influence pour protéger au maximum sa nation Chacta des volontés américaines de déplacement des populations amérindiennes. Le , il signe le traité de Dancing Rabbit Creek qui oblige les Chactas à quitter leur territoire ancestral mais leur permet d'obtenir en compensation la plus grande réserve indienne située à l'ouest du fleuve Mississippi.
