Champion olympique et champion du monde amateur des poids coqs en 2000 et 2001, il réédite l'exploit en 2004 et 2005. Son palmarès amateur est de 243 victoires contre 4 défaites. Il a aussi remporté 7 fois de suite le titre de champion de Cuba entre 2000 et 2006 ainsi que la médaille d'or aux Jeux panaméricains de Saint-Domingue en 2003.
Rico Ramos à terre contre Guillermo Rigondeaux le 20 janvier 2012
Il remporte dès son 3e combat le titre de champion d'Amérique du Nord NABA des super-coqs en battant à la 3e reprise Giovanni Andrade le [2] et devient champion du mondeWBA de la catégorie le après sa victoire par KO au 6e round face à l'américain Rico Ramos[3]. Il conserve ensuite sa ceinture en battant Teon Kennedy par arrêt de l'arbitre au 5e round le puis Robert Marroquin aux points le .
Guillermo affronte le très bon philippin Nonito Donaire, champion WBO de la catégorie, le à New York. Malgré avoir été compté à la 10e reprise, il s'impose aux points à l'unanimité des juges puis conserve son titre largement aux points face à Joseph Agbeko le puis dès la première reprise contre Sod Kokietgym le .
Le , il bat à Osaka Hisashi Amagasa par abandon au 11e round malgré deux passages au tapis dans la 7e reprise, puis il est destitué par la WBA et la WBO en . Pour une raison inconnue, la WBA lui restitue son titre, et le Cubain remet son titre en jeu le , contre le Britannique James Dickens et le bat par KO technique en brisant la mâchoire de son adversaire au 2e round. Le , il conserve son titre aux dépens de Moises Flores par KO tout à la fin du premier round. Le résultat est changé en no contest quelques jours plus tard, le coup ayant mis KO Flores ayant été porté après le gong. Rigondeaux affronte le Vasyl Lomachenko pour un combat entre deux anciens doubles champions olympiques. Pour l'occasion, le Cubain monte de deux catégories de poids mais il s'incline face au champion WBO des super-plumes par abandon au 6eround[4]. Son titre des super-coqs sera par ailleurs déclaré vacant par la WBA. Le , Rigondaux affronte le champion WBO des poids coqs, John Riel Casimero. Il est à nouveau battu, cette fois aux points[5].