Ancien président de l'Union nationale des étudiants de France (UNEF) pendant des études d'odontologie, il devient professeur d'université et chef de service du centre de soins de la Faculté de chirurgie dentaire de l'Université Paris-VII et enfin doyen de cette même faculté.
À ce poste, Guy Penne défend une politique s'inscrivant dans la continuité des gouvernements de droite qui avaient précédé le gouvernement Mitterrand. Il contribue à isoler le ministre de la coopération Jean-Pierre Cot, qui, de sensibilité tiers-mondiste, entendait promouvoir la défense des droits de l'homme et rompre avec certaines pratiques de l’État français à l'égard de ses anciennes colonies d'Afrique. Il renoue par ailleurs rapidement avec les «alliés traditionnels» de Paris, notamment Hissène Habré au Tchad[2].
En 1986, il est l'instigateur d'une campagne médiatique de dénigrement à l'encontre du président du Burkina Faso, Thomas Sankara, qui contestait les intérets de la France dans plusieurs dossiers internationaux[3].
De 2000 à 2005, il préside l'Association démocratique des Français à l'étranger (ADFE), dont il a été un des initiateurs lors de sa création en 1980, et dont le but est de rassembler les forces de la gauche française à l'étranger.
