Hématopoïèse clonale
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L’hématopoïèse clonale est un développement anormal des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques entraînant un déséquilibre dans la production des cellules sanguines. L'hématopoïèse clonale, reconnue pour la première fois dans les années 1960, a été associée au processus de vieillissement, et sa prévalence augmente avec l’âge[1],[2],[3].
L'hématopoïèse clonale survient en raison de mutations somatiques dans ces cellules souches, qui les amènent à se développer de façon clonale sans provoquer de cancers hématologiques ni de cytopénies simulant un syndrome myélodysplasique[4]. Les mutations courantes dans l'hématopoïèse clonale concernent des gènes tels que DNMT3A, TET2 et ASXL1, qui présentent majoritairement des transitions de cytosine en thymine, une signature du vieillissement[5].
L'hématopoïèse clonale est associée à un risque accru de cancer hématologique et à une augmentation de la mortalité globale[5]. Les individus porteurs de mutations de l'hématopoïèse clonale présentent également un risque plus élevé de maladies cardiovasculaires, telles que l’accident vasculaire cérébral ischémique et la coronaropathie[6]. Ces mutations sont associées à des variations de taille des globules rouges, ce qui augmente encore le risque de mortalité[5].
Bien que l'hématopoïèse clonale soit un état pré-malin et un indicateur fort d’éventuels cancers hématologiques, elle est également associée à d'autres pathologies[3]. Cette combinaison de conséquences cancéreuses et non cancéreuses met en évidence l’impact majeur de l'hématopoïèse clonale sur la santé globale et la longévité.
Il existe deux formes reconnues par la classification de 2022 de l'OMS :
- l’hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé désigne spécifiquement une hématopoïèse clonale portant soit une mutation somatique dans un gène conducteur de néoplasme myéloïde avec une fréquence allélique variant d’au moins 2 %, soit une anomalie cytogénétique clonale ne correspondant pas à un syndrome myélodysplasique chez un patient ne présentant ni néoplasme hématologique ni cytopénie inexpliquée[7] ;
- la cytopénie clonale de signification indéterminée est définie comme une CHIP — de l'anglais : Clonal hematopoiesis of indeterminate potential — détectée en présence d’une ou plusieurs cytopénies persistantes inexpliquées, sans que les critères diagnostiques d’un néoplasme myéloïde défini soient remplis.
Hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé
L'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé — ou CHIP, de l'anglais : Clonal hematopoiesis of indeterminate potential — est une forme spécifique d'hématopoïèse clonale, caractérisée par des mutations somatiques dans des gènes conducteurs de leucémie, avec une fréquence allélique variante d’au moins 2 %, chez des individus ne présentant ni trouble sanguin diagnostiqué ni cytopénie[3],[8].
La prévalence de l'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé augmente nettement avec l’âge, passant de 18 % chez les personnes âgées de 60 ans à 84 % chez celles âgées de 70 ans[9]. À 70 ans, environ 20 à 50 % des individus portent un clone hématopoïétique, ce qui entraîne une augmentation de 40 % de la mortalité toutes causes confondues[10].
Bien que la taille du clone hématopoïétique soit corrélée à l’âge, une étude des années 2020 comparant des groupes de personnes très âgées (plus de 90 ans) et d’adultes âgés « courants » (60–89 ans) a montré que, chez les plus âgés, la taille des clones hématopoïétiques est davantage liée au nombre de mutations présentes qu’à l’âge chronologique en lui-même[11].
Aspects chromosomiques de l'hématopoïèse clonale
Les anomalies liées à l’hématopoïèse clonale incluent les altérations chromosomiques en mosaïques qui s’accumulent avec l’âge et sont associées aux hémopathies malignes[3] avec de grands remaniements structuraux chromosomiques dans les cellules sanguines. Différents caryotypes coexistent dans les cellules hématopoïétiques[12],[13]. Ces réarrangements structuraux sont détectables dans une proportion significative de la population âgée et partagent des caractéristiques avec l'hématopoïèse clonale, notamment leur expansion clonale anormale[13].
Les anomalies mosaïques clonales détectées se regroupaient dans des régions couramment associées aux cancers hématologiques, plus de 80 % d’entre elles chevauchant des duplications et délétions récurrentes. Malgré cette forte association, seulement 2,8 % des individus présentant des anomalies mosaïques détectables avaient reçu un diagnostic antérieur de cancer hématologique, indiquant que ces altérations chromosomiques surviennent souvent sans diagnostic immédiat de cancer[14]. La prévalence des altérations chromosomiques en mosaïques est fortement influencée par l’âge, avec une fréquence du mosaïcisme clonal augmentant de moins de 0,5 % chez les individus de moins de 50 ans à 2–3 % chez les personnes âgées[13],[15].
Sous-types de CHIP : hématopoïèse clonale myéloïde et lymphoïde
Dans la catégorie des altérations chromosomiques en mosaïques, les altérations chromosomiques en mosaïques myéloïdes sont principalement liées aux hémopathies myéloïdes, telles que la leucémie myéloïde aiguë et le syndrome myélodysplasique. Ces altérations confèrent souvent un avantage compétitif aux cellules souches hématopoïétiques , entraînant une expansion clonale et un risque accru de cancers myéloïdes[16],[17]. Les altérations chromosomiques en mosaïques impliquent typiquement des changements structuraux tels que des délétions ou duplications affectant de larges segments chromosomiques. Ces anomalies peuvent perturber l’hématopoïèse normale et provoquer des anomalies de numération sanguine. Elles apparaissent généralement tôt dans l’hématopoïèse, influençant l’engagement de la lignée myéloïde et aboutissant à une population plus homogène de cellules myéloïdes[13].
Contrairement aux altérations chromosomiques en mosaïques myéloïdes , aucun avantage significatif d’expansion clonale n’a été rapporté pour les altérations chromosomiques en mosaïques lymphoïdes . Ces dernières sont fréquentes chez les personnes âgées et peuvent prédisposer aux cancers lymphoïdes[12],[17]. Elles impliquent souvent des translocations spécifiques et des mutations dans des gènes liés aux hémopathies lymphoïdes. Les L-altérations chromosomiques en mosaïques lymphoïdes sont également liées à des altérations de la fonction immunitaire et à un risque accru de maladies auto-immunes, en plus des hémopathies lymphoïdes[13].
Il est important de distinguer l'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé myéloïde de l'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé lymphoïde , car ces deux sous-types sont associés à des malignités et à des issues de santé différentes. Il existe un risque plus élevé de lymphome lymphocytaire petit ou chronique avec l'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé lymphoïde[18],[19]. L'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé myéloïde se caractérise par des mutations somatiques dans des gènes tels que DNMT3A, TET2 et ASXL1 et est principalement associé à une probabilité accrue de malignités myéloïdes[18], une augmentation du taux de mortalité global ainsi qu’à un risque accru de maladie coronarienne[19].
En revanche, l'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé lymphoïde est associée à des mutations dans des gènes tels qu'ATM, KMT2D, DUSP22, FAT1 et SYNE1, pouvant survenir à la fois dans les cellules souches hématopoïétiques et dans les cellules de lignée lymphoïde. L'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé lymphoïde a été identifiée chez 1,3 % des adultes âgés de 40 à 70 ans. La présence d’une hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé lymphoïde influence les profils de risque de leucémie lymphoïde chronique, lymphocytose B monoclonale et de malignités lymphoïdes liées aux traitements.
La différenciation entre l'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé lymphoïde et l'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé myéloïde a été utilisée pour stratifier les risques de malignité hématopoïétique, appuyant l’hypothèse de voies clonales hématopoïétiques distinctes. Alors que l'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé myéloïde est associée à une augmentation du taux global de mortalité et au risque de maladie coronarienne, l'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé lymphoïde est spécifiquement associée à un risque accru de malignités lymphoïdes, d’auto-immunité tardive et d’immunodéficience[18],[19].
Importance de la longueur télomère
L'hématopoïèse clonale est associée au vieillissement et à la sénescence cellulaire. Les télomères jouent un rôle crucial dans la stabilité et la protection chromosomiques, et leur longueur est étroitement liée au vieillissement et à la division cellulaire[20]. Le raccourcissement des télomères est associé au vieillissement et à l’instabilité génomique et constitue un mécanisme bien caractérisé de sénescence cellulaire pouvant conduire à des maladies liées à l’âge[20],[21]. Dans les cellules en division, telles que les cellules souches hématopoïétiques, la télomérase protège le télomère. Cependant, ce mécanisme protecteur s’affaiblit avec l’âge, entraînant l’accumulation de cellules sénescentes au phénotype pro-inflammatoire qui contribuent aux maladies cardiovasculaires[20]. Cette relation met en évidence l’interaction complexe entre la biologie des télomères, l'hématopoïèse clonale et les maladies liées à l’âge.
Des télomères leucocytaires courts sont associés à la sénescence cellulaire et à l’instabilité génomique. Les individus atteints de syndromes de télomères courts, tels que la dyskératose congénitale, sont prédisposés à l'hématopoïèse en raison d’une action réduite de la télomérase[21],[22]. Inversement, les études de randomisation mendélienne ont montré qu’un télomère leucocytaire plus long augmente le risque de développer un hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé[20].
Une longueur accrue des télomères leucocytaires permet aux cellules d’échapper à la sénescence, favorisant l’accumulation de mutations somatiques au fil du temps, ce qui suggère qu’elle promeut le développement d'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé en accélérant la mutagenèse. Ces résultats mettent en évidence une relation bidirectionnelle claire : un télomère leucocytaire long favorise l’acquisition d'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé via des mécanismes génétiques et mutationnels, tandis que l'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé raccourcit le télomère. Cela suggère qu’avoir des télomères courts au départ pourrait conduire à l’épuisement ou à la perte de viabilité des clones au fil du temps.
Le gène POT1 (Protection of telomeres protein 1 ) joue deux rôles clés dans le maintien des télomères : il protège les télomères leucocytaires de la dégradation par les exonucléases et régule leur allongement. Certaines mutations du gène POT1 entraînant un allongement des télomères leucocytaires ont été associées à une susceptibilité accrue à une forme héréditaire d'hématopoïèse clonale. Cette condition est également liée à divers tumeurs solides cancéreuses et non cancéreuses[21].
Sources
- von Bonin, M., Jambor, H.K., Teipel, R. et al. Clonal hematopoiesis and its emerging effects on cellular therapies. Leukemia 35, 2752–2758 (2021). https://doi.org/10.1038/s41375-021-01337-8 paru sous Creative Commons Attribution 4.0 International License
- Ryu, G., Koh, Y., Jaiswal, S. et al. Clonal hematopoiesis: elements associated with clonal expansion and diseases. Blood Res. 60, 17 (2025). https://doi.org/10.1007/s44313-025-00065-7 paru sous Creative Commons Attribution 4.0 International License
