Loué à la duchesse de Vendôme, l'hôtel est remanié en 1715-1716 par le même architecte, qui modifie la façade donnant sur le jardin et créé un nouvel avant-corps avec le fronton de l'ancien.
Au milieu du XVIIIe siècle, il est occupé, suivant bail emphytéotique, par le 5e duc de Chaulnes, Michel Ferdinand d'Albert d'Ailly, qui y meurt en 1769, et son épouse. Le duc y conserve une partie de son importante bibliothèque et y mène ses expériences scientifiques. Leur fils, le 6e duc de Chaulnes, poursuit le bail, mais n'habite pas l'hôtel. Il le sous-loue jusqu'à la Révolution et meurt en 1792. L'hôtel est alors confisqué[3].
Au XIXesiècle, il est agrandi en deux campagnes pour en faire un lieu d'enseignement et de recherche[4]:
d'abord entre 1840 et 1852 par François-Alexandre Duquesney[3]: prolongement du bâtiment au Nord et au Sud, construction de la bibliothèque, avec des piliers en fonte, etc[5].
en 1854, le grand escalier est décoré de peintures par Hugard et en 1856 par Abel de Pujol[3].
Le , l'hôtel fait l'objet d'une première inscription au titre des monuments historiques qui est par la suite annulée, et le , l'hôtel particulier du XVIIIesiècle ainsi que les façades et toitures des bâtiments du XIXesiècle font l'objet d'une nouvelle inscription au titre des monuments historiques[1].