Il rejoint en 1999 les Ravens de Baltimore en tant qu'entraîneur des linebackers. Il remporte le Super Bowl XXXV avec les Ravens au terme de la saison 2000, après avoir vaincu les Giants de New York en finale grâce à une défense dominante. En 2002, il devient le coordinateur défensif des Panthers de la Caroline, sous les ordres du nouvel entraîneur principal John Fox. Malgré un bilan de 7 victoires et 9 défaites en fin de saison, la défense menée par Del Rio est la deuxième équipe ayant alloué le moins de yards par l'attaque adverse[3].
En 2003, il est nommé entraîneur principal des Jaguars de Jacksonville[3]. Il mène les Jaguars en 2005 à une première participation en phase éliminatoire depuis 1999 grâce à un bilan de 12 victoires et 4 défaites, mais son équipe perd au tour préliminaire contre les Patriots de la Nouvelle-Angleterre. Il ramène les Jaguars en phase éliminatoire deux ans plus tard et remporte son premier match éliminatoire contre les Steelers de Pittsburgh au tour préliminaire. Del Rio et les Jaguars perdent toutefois au tour suivant contre les Patriots, équipe invaincue en saison régulière.
En 2010, il reçoit une offre de son ancienne équipe universitaire, les Trojans d'USC, pour être l'entraîneur principal, mais rejette celle-ci, préférant rester avec les Jaguars au moins jusqu'au terme de son contrat actuel[4]. Le 2011, il est renvoyé par les Jaguars avec cinq matchs restants au calendrier, alors que son équipe est en route pour manquer les éliminatoires pour une quatrième saison consécutive[5].
Il rejoint le personnel des Broncos de Denver en 2012, en tant que coordinateur défensif, et retrouve son collègue avec les Panthers John Fox[6].
Après trois saisons avec les Broncos, il est nommé entraîneur principal des Raiders d'Oakland en 2015. Il mène les Raiders à une première participation aux éliminatoires depuis 2002 lors de la saison 2016. Il est renvoyé par les Raiders après la saison 2017 au cours de laquelle son équipe manque les éliminatoires[7].
Il passe la saison 2019 au sein de la chaîne de télévision ESPN en tant qu'analyste[8]. En 2020, il nommé coordinateur défensif des Redskins de Washington (équipe plus tard renommée en «Washington Football Team» durant l'intersaison) sous les ordres de Ron Rivera[9]. Il est limogé lors de la saison 2023 après 12 matchs.
En 2024, il intègre le staff technique de Wisconsin en NCAA. Il est remercié le à la suite de son arrestation pour conduite de véhicule sous emprise.