En 1738, il hérite de Butleigh Court, Somerset de sa tante Catherine Riggs née Symcox [2].
Il est élu pour la première fois au Parlement en 1741 sur la liste de Lord Cobham et fait partie des Cobhamites au cours de ses premières années au parlement. En 1746, il occupe un poste à la chambre de commerce[3]. Il est Lord du Trésor (nov. 1756 - et - ), cofferer of the Household (mars -oct. 1761), conseiller privé en 1761 et vice-trésorier adjoint de l'Irlande ( - ).
En , à la suite de la démission de son beau-frère William Pitt l'Ancien, James Grenville démissionne avec lui et entre dans l'opposition. Il supervise la réconciliation entre George Grenville, qui a provoqué une scission avec sa famille en ne démissionnant pas, et son frère aîné, Richard Grenville-Temple proche allié de Pitt [4].
Il épouse Mary, fille et héritière de James Smyth, de South Elkington, dans le Lincolnshire, et a avec elle des fils jumeaux. En 1783, son fils James Grenville (1er baron Glastonbury) lui succède. Celui-ci reçoit l'essentiel de ses biens et est créé plus tard baron Glastonbury, bien que certaines propriétés soient également transmises à son frère jumeau le général Richard Grenville (général)[2]. Les deux fils sont ensemble députés de Buckingham de 1774 à 1780.
