Locke dispute 8 parties pour Pittsburgh en 2012, amorçant six rencontres et effectuant ses deux premières sorties en relève. Sa moyenne de points mérités s'élève à 5,50 en 34 manches et un tiers lancées. Après trois défaites en autant de décisions, il savoure à son dernier départ de l'année sa première victoire dans les majeures, le 1er octobre contre les Braves d'Atlanta[3].
Il amorce la saison 2013 dans la rotation de lanceurs partants des Pirates et connaît un excellent départ: alors que s'amorce la dernière semaine de juin, Locke compte six victoires pour une seule défaite et mène la Ligue nationale avec une moyenne de points mérités de 2,01 en 15 départs[4]. À la mi-juillet, il est invité au match des étoiles. Mais la seconde moitié de la saison est beaucoup moins reluisante pour celui qui s'était présenté au match d'étoiles avec une moyenne de points mérités de 2,15 en 109 manches lancées: pour le reste de la saison, il accorde en moyenne 6,12 points mérités par partie[5]. Des douleurs au dos[5] qui lui avaient fait rater son dernier départ avant la pause de mi-saison l'ennuient le reste de l'année, et il termine 2013 avec 10 victoires, 7 défaites et une moyenne de 3,52 en 166 manches et un tiers lancées lors de 30 départs. Il mène les lanceurs de la Ligue nationale pour les buts-sur-balles accordés à l'adversaire, avec 84[6].
Lanceur partant des Pirates pendant 4 saisons entières de 2013 à 2015, il alterne entre ce rôle et celui de lanceur de relève en 2016. En 6 ans à Pittsburgh, Locke maintient une moyenne de points mérités de 4,41 en 644 manches et un tiers lancées, avec 35 victoires et 38 défaites en 123 matchs, dont 110 comme lanceur partant.
