Passé professionnel en 2007, il devient champion des États-Unis des poids super-welters en 2013 puis remporte le titre vacant de champion du mondeWBC de la catégorie le en battant par KO au 8eround John Jackson. Lui et son frère jumeau, Jermall Charlo, sont alors tous les deux champions du monde de boxe en même moment puisque ce dernier détient la ceinture IBF des super-welters[1]. Jermell conserve son titre le après sa victoire par KO au 6eround contre Charles Hatley puis le par KO dès le premier round face à Erickson Lubin. Il poursuit sa série de victoires le en dominant aux points Austin Trout avant d'enregistrer sa première défaite, titre en jeu, contre son compatriote Tony Harrison le .
Charlo remporte le combat revanche face à Harrison le par KO au 11eround puis bat le par KO au 8eroundJeison Rosario (20-2-1, 15 KO), champion IBF et WBA de la catégorie. Il conserve à nouveau ses ceintures le en faisant match nul contre Brian Castaño, champion WBO de la catégorie, puis devient champion unifié le en remportant le combat revanche par arrêt de l'arbitre au 10e round.
Le , le boxeur américain affronte Canelo Álvarez, champion unifié des poids super-moyens, mais s'incline aux points à l'unanimité des juges. Il laisse par la suite ses ceintures des poids super-welters vacantes.