Il s'engage ensuite dans une carrière de sept ans à la Republic National Bank of New York[4]. En 1997, il fonde le site web Bab-El-Web.net et l'hébergeur web CyberServeurs.com basé à New York[4]. En 1999, il rejoint une start-up de la Silicon Alley de New York spécialisée dans la création de portails web pour les pays en développement[2], Orientation.com, où il travaille durant un an comme directeur régional pour le Moyen-Orient et l'Afrique[4].
De retour en Tunisie, Karim Skik fonde Équinoxes, l'une des premières startup tunisiennes spécialisées dans l'intégration des progiciels de gestion[2], qu'il dirige jusqu'en 2003[3]. Le , il rejoint Microsoft Tunisie comme directeur[5], poste qu'il quitte après quelques mois seulement[2] pour reprendre en 2005 ses fonctions à la tête d'Équinoxes, qui obtient un prix lors de la deuxième phase du Sommet mondial sur la société de l'information organisée à Tunis[2],[6]. À partir de 2009, il dirige Venture and Capital, une société de conseil et d'entrepreneuriat dans le domaine des technologies de l'information et de la communication (TIC)[3].
