En 2012, elle est élue au Sénat de l'Arizona pour y représenter le 5e district, dont était alors issu le républicain Ron Gould, non candidat à sa réélection. Elle est réélue en 2014.
En , elle annonce sa candidature pour les élections sénatoriales de 2016 pour le siège du républicain John McCain[2]. Elle démissionne de son mandat de sénatrice d'État en décembre pour se consacrer à sa campagne[3]. Le , elle échoue cependant à remporter l'investiture, remportant seulement 39% des voix[4].
Après cet échec, en , elle a annoncé être candidate aux élections sénatoriales de 2018, contre le sénateur républicain sortant Jeff Flake[5],[6]. Ce dernier a annoncé le qu'il ne serait pas candidat à sa réélection, rendant donc la primaire républicaine ouverte[7]. Elle affronte alors la représentante Martha McSally et l'ancien shérif Joe Arpaio lors de la primaire républicaine du . Elle termine en deuxième position, nettement distancée par McSally[8].
En , elle crée en devenant présidente du parti républicain d'Arizona en battant le sortant Jonathan Lines, un républicain plus modéré[9]. Début 2021, elle est réélue pour un second mandat grâce au soutien de Donald Trump[10]. Après des résultats décevants pour les républicains de l'Arizona lors des élections de 2022, elle fait face à des appels à sa démission[11]. Son mandat prend fin en .
