Rappelé des ligues mineures à la mi-saison en 1993, il lance un match de deux coups sûrs en huit manches et un tiers à sa première apparition dans les majeures contre les Giants de San Francisco, le . Il termine la saison avec 8 victoires, aucune défaite[2], et une moyenne de points mérités de 2,73. En 1994, il remporte ses deux premières décisions de la saison avant de subir sa première défaite en carrière à la fin mai[3]. Avec une fiche victoires-défaites de 10-0, Rueter effectuait la deuxième meilleure entrée de toute l'histoire des majeures, et la meilleure depuis les 12 gains consécutifs de Hooks Wiltse, des Giants de New York, en 1904[4].
Il connaît des hauts et des bas au cours des quelques saisons suivantes. Malgré une fiche de 7-3 en 1994, sa moyenne est élevée, à 5,17. Il ne lance que neuf fois en 1995 et remet un dossier de 5-3, puis affiche une fiche perdante de 5-6 en 1996 lorsque les Expos l'échangent, le , aux Giants de San Francisco. Le lanceur Tim Scott passe également aux Giants dans cette transaction, et les Expos font l'acquisition du droitier Mark Leiter[5].
À San Francisco, Kirk Rueter s'impose comme l'un des partants les plus fiables de l'équipe pendant plusieurs années. Il connaît sept saisons consécutives de 10 victoires ou plus, et effectue au-dessus de 30 départs pendant 7 de ses 9 saisons et demie chez les Giants.
En 1998, il remporte 16 victoires, un sommet pour lui, contre 9 revers. En 1999, il gagne 15 parties. En 2002, son rendement de 14-8 aide les Giants à atteindre la Série mondiale.
Au début 2006, Rueter tente de gagner un poste avec les Cardinals de Saint-Louis, l'équipe qu'il encourageait durant son enfance, mais en est incapable et sa carrière prend fin après la saison 2005 à San Francisco[6]. Il a gagné 130 victoires dans sa carrière, dont 105 avec les Giants[7]. Ses 105 victoires sont au moment de sa retraite un record pour un lanceur gaucher des Giants[8].
Ses coéquipiers l'avaient surnommé Woody, en raison de sa ressemblance physique avec le personnage du même nom dans le film d'animation Histoire de jouets[9].
