Il fait ses débuts dans le baseball majeur le , peu après son 21eanniversaire de naissance, avec San Diego. Il joue 229 matchs avec l'équipe, dont 222 comme lanceur de relève, de ses débuts à la fin de la saison 1988. Comme membre des Padres, il maintient une excellente moyenne de points mérités de 2,96 en 392 manches lancées, avec 21 victoires, 28 défaites et 36 sauvetages. En 1988, sa moyenne de points mérités est sa plus basse en carrière: 2,49 en 97 manches et deux tiers lancées en 60 sorties. Cependant, il perd la confiance de ses entraîneurs, qui voyaient en lui un digne successeur au releveur étoile Goose Gossage, échangé aux Cubs de Chicago après la saison 1987. McCullers, d'ailleurs surnommé Baby Goose, offre des performances inégales et, souvent incapable de préserver les victoires[2], il n'est plus vers la fin de l'été le releveur vers qui automatiquement se tournent les Padres en situation critique[3].
Lance McCullers a joué 306 matchs sur 7 saisons dans le baseball majeur. Il n'a joué que 9 matchs comme lanceur partant, sept d'entre eux avec San Diego en 1986. En 526 manches et un tiers lancées au total dans les grandes ligues, sa moyenne de points mérités se chiffre à 3,25 avec 28 victoires, 31 défaites, 39 sauvetages et 442 retraits sur des prises.
