Leucémie à grands lymphocytes granuleux

La leucémie à lymphocytes granuleux volumineux représente environ 2 à 5 % de l’ensemble des maladies lymphoprolifératives chroniques diagnostiquées aux États-Unis et en Europe, avec une prévalence légèrement plus élevée, de 5 à 6 %, observée dans la population asiatique^[6]. L’incidence moyenne de la leucémie à lymphocytes granuleux volumineux en Europe et en Amérique du Nord est estimée entre 0,2 et 0,72 million de personnes par an^[6],[7]. La maladie est le plus souvent diagnostiquée chez des patients âgés, avec un âge médian à la présentation de 55 à 60 ans^[6],[8]. Elle touche hommes et femmes de manière égale, bien que le diagnostic chez la femme soit souvent posé à un âge plus jeune^[6]. La survie globale médiane est de 9 à 10 ans. Notamment, seulement 10 % des patients ont moins de 40 ans, et les cas pédiatriques sont sporadiques^[2]. La présence de comorbidités significatives et un âge supérieur à 60 ans au moment du diagnostic sont des facteurs prédictifs indépendants de survie défavorable^[6]. Deux sous-types de prolifération chronique des LGV sont décrits : leucémie à lymphocytes T granuleux volumineux et leucémie à lymphocytes NK granuleux volumineux.

La leucémie à lymphocytes volumineux granuleux de type T est associée à différents types de cytopénies. Bien que la majorité des cas évoluent de manière indolente, jusqu’aux deux tiers des patients deviennent symptomatiques, et environ 80 % et 45 % des patients symptomatiques développent respectivement une neutropénie et une neutropénie sévère (numération absolue des neutrophiles inférieure à 0,5 × 10⁹/L)^[1]. La neutropénie est la cytopénie la plus fréquente dans la leucémie à lymphocytes volumineux granuleux, augmentant le risque d’infections bactériennes. Une neutropénie sévère compliquée d’infection est couramment observée dans les pays occidentaux, tandis qu’une anémie sévère est plus fréquente au Japon et en Chine^{[1],[9],[10],[11]}. Le mécanisme de la neutropénie est multifactoriel et implique probablement la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, possiblement via un mécanisme dépendant de Fas/Fas-ligand (Fas-L)^[2] [30,31]^[Quoi ?]. Les lymphocytes volumineux granuleux de type T expriment Fas-L, tandis que les neutrophiles matures expriment Fas, permettant une apoptose neutrophilique médiée par Fas/Fas-L^[12].

L’anémie serait due à une suppression des précurseurs érythroïdes par les lymphocytes volumineux granuleux de type T^[13],[14], bien que le mécanisme exact reste incertain. Une thrombocytopénie immunitaire et des syndromes myélodysplasiques ont également été rapportés^[15].

La coexistence fréquente des leucémie à lymphocytes volumineux granuleux de type T avec des syndromes d’insuffisance médullaire, tels que l’anémie aplasique, l’hémoglobinurie paroxystique nocturne et les syndromes myélodysplasiques^[15],[16], suggère un lien étiologique potentiel entre ces entités^[16]. De plus, des études antérieures ont montré que 30–46 % des patients avec insuffisance médullaire et leucémie LGV présentaient des niveaux accrus d’anticorps dirigés contre la protéine BA21, présente dans la région transmembranaire de l’enveloppe du virus T-lymphotrope humain. Cela suggère que, dans certains cas, la leucémie à lymphocytes volumineux granuleux, l’anémie aplasique, les syndromes myélodysplasiques et l'hémoglobinurie paroxystique nocturne pourraient partager une pathogenèse commune^[17].

Les manifestations initiales de la maladie sont principalement liées à la neutropénie et comprennent fièvre et infections bactériennes récidivantes touchant la peau, l’oropharynx et la région périrectale. Des sepsis sévères ou des pneumonies peuvent également survenir, mais les infections opportunistes sont rares. La fréquence des infections récidivantes varie selon les études, de 15 % à 39 %. D’autre part, une neutropénie profonde et persistante sans infection peut être observée pendant de longues périodes chez certains patients. La thrombocytopénie concerne environ 20 % des patients leucémie à lymphocytes volumineux granuleux de type T ; toutefois, la thrombocytopénie sévère est rare (≈ 1 %), et est généralement liée à la suppression de la mégacaryopoïèse par les cellules clonales ou par des maladies médullaires associées^[18]. La fatigue et les symptômes B — c'est-à-dire symptômes systémiques : fièvre sans cause apparente, sueurs nocturnes, perte de poids — sont fréquents (20–30 % des cas). La splénomégalie et l’hépatomégalie sont rapportées dans 20–50 % et 10–20 % des cas, respectivement, tandis que l’adénopathie est rare^[6]. Quelques séries de cas ont identifié une hypertension pulmonaire comme manifestation initiale^[19].

La présentation clinique de la leucémie à lymphocytes volumineux granuleux de type NK est similaire à celle de la leucémie à lymphocytes volumineux granuleux de type T. Il s’agit d’un sous-type indolent, de bon pronostic, souvent détecté de manière fortuite lors d’analyses sanguines de routine montrant une élévation persistante des lymphocytes volumineux granuleux circulants. Les patients leucémie à lymphocytes volumineux granuleux de type NK peuvent présenter une neutropénie, une anémie ou une thrombocytopénie, et sont parfois porteurs de diverses maladies auto-immunes, mais moins fréquemment que les patients leucémie à lymphocytes volumineux granuleux de type T^[20].

La cause exacte de la prolifération clonale des leucémies à reste inconnue ; toutefois, il est suggéré que l’étape initiale d’activation soit stimulée par un antigène, entraînant une expansion oligoclonale des LGL [11,12]. Il est bien établi qu’une inflammation chronique résultant d’une production cytokinique déréglée peut augmenter le risque de transformation maligne des cellules hôtes normales^[21]. Les patients atteints de leucémie à lymphocytes volumineux granuleux présentent des taux sériques accrus de la l’interleukine-15 soluble Rα, du récepteur IL-2/15Rβγ ainsi que de la forme membranaire de l’interleukine-15 dans les cellules leucémiques^[22].

L’interleukine-15 est une cytokine pro-inflammatoire jouant un rôle clé dans le développement, la survie, la prolifération et l’activation de plusieurs lignées lymphocytaires via diverses voies de signalisation. L’exposition chronique à l’interleukine-15 peut provoquer une instabilité chromosomique, des altérations des microARN et une hyperméthylation de l’ADN, favorisant l’émergence de mutations STAT3/STAT5b. Ces mutations entraînent une activation anormale des voies de signalisation, contribuant à la prolifération clonale. Il a été démontré qu’une exposition chronique à l’interleukine-15 seule pouvait induire une instabilité chromosomique et une transformation leucémique chez des souris entraînant une surexpression des kinases Aurora, AurkA et AurkB, induisant des anomalies centrosomiques. Comme ces kinases sont régulées par le proto-oncogène Myc, une augmentation de l’expression de Myc via l’activation de NF-κB a été observée^[22].

Dans des conditions physiologiques, les lymphocytes volumineux granuleux sont activés par la reconnaissance d’antigènes, subissent une expansion significative puis meurent par apoptose après l’élimination de l’antigène. Dans la leucémie à lymphocytes volumineux granuleux , ces lymphocytes volumineux granuleux persistent . La régulation des cellules leucémiques est anormale, notamment via les voies impliquées dans la mort cellulaire induite par activation. L’exposition chronique à des antigènes persistants conduit à l’expansion d’une population de cellules T cytotoxiques mémoire effectrices, favorisant l’apparition de la mutation activatrice de STAT3, observée chez 30 à 40 % des patients^{[23],[24],[25]}.