Née à Minneapolis, dans le Minnesota, Lizz est la benjamine de la famille de cinq enfants de Windy et Gene Winstead. Les parents ont élevé leurs enfants dans la foi catholique, à l'église du Christ-Roi, au coin de la 50e Rue et de Zenith. Lizz fréquente le lycée Southwest[1].
Winstead fait ses débuts sur scène en 1983 à Minneapolis, au Dudley Riggs lors d'une soirée d'auditions ouvertes aux amateurs[2]. Humoriste de renom, elle participe à des émissions comme Women of the Night sur HBO et le Festival d'humour d'Aspen. Elle écrit et joue pour les premières émissions de Comedy Central, notamment Women Aloud, et produit le talk-show The Jon Stewart Show, avec Jon Stewart le futur présentateur du The Daily Show[3],[4]. Elle crée également l'émission Snap Judgment sur Court TV et devient productrice consultante pour le pilote de The Man Show.
Au Daily Show, elle contribue à constituer l'équipe de l'émission avec des personnalités telles que Stephen Colbert, Beth Littleford et Lewis Black. Après des propos offensants tenus publiquement par Craig Kilborn, le présentateur du Daily Show, à son sujet, Winstead quitte l'émission en .
Winstead fait des apparitions dans diverses émissions sur CNN et MSNBC. En 2002, elle crée, écrit et co-anime avec Brian Unger O2Be, une satire des émissions matinales diffusée sur la chaîne Oxygen.
En 2003, elle cofonde Air America Radio et en devient la directrice des programmes. Jusqu'en , elle coanime également l'émission Unfiltered sur Air America Radio, aux côtés de Rachel Maddow et Chuck D.
En 2006, elle est productrice exécutive de l'émission Weekends with Maury and Connie sur MSNBC, qui sera annulée plus tard dans l'année. Depuis 2007, elle produit et anime une émission en direct à New York intitulée Shoot the Messenger, une synthèse satirique de l'actualité de la semaine vue à travers le prisme de l'émission matinale de six heures Wake Up World, et présentant des interviews de personnalités médiatiques telles que Sarah Silverman, Amy Goodman, Susie Essman, Jerry Stiller et Anne Meara.
En 2010, Winstead retourne vivre à Minneapolis-Saint Paul pour une longue période afin de s'occuper de sa mère et de travailler à ses mémoires. Pendant qu'elle écrit, elle est aussi très active sur Twitter. Sa mère décède en 2011[1].
Le , son recueil d’essais autobiographiques, Lizz Free or Die, parait chez Riverhead Hardcover[6].
En 2015, elle fonde Lady Parts Justice League, une association à but non lucratif qui change de nom en 2019 pour devenir Abortion Access Front, afin d’être plus inclusive envers les personnes de tous genres ayant besoin de soins de santé reproductive. Abortion Access Front s’engage à utiliser l'humour pour dénoncer les forces anti-avortement, soutenir les professionnels de la santé pratiquant l'avortement et étendre l'accès à l'avortement dans les 50 États américains. Le , un mois après l'annulation de l'arrêt Roe v. Wade, Winstead et Abortion Access Front, avec 60 partenaires, lancent l'Opération Sauver l'Avortement, une campagne permanente qui débute par une journée de formation virtuelle destinée à des milliers de nouveaux militants pour le droit à l'avortement à travers le pays. Dans le cadre de son nouvel engagement sur le terrain, Winstead co-anime Feminist Buzzkills, le podcast hebdomadaire de l'AAF consacré aux droits reproductifs[1].
Le documentaire No One Asked You , consacré au travail de l'organisation de Winstead, est projeté pour la première fois dans le Midwest lors du 43e Festival international du film de Minneapolis-Saint Paul, qui se déroule du 11 au . A l'occasion de cette projection, l'actrice présente sa ligne de bonbons et de boissons à base de marijuana appelée Winsteadibles[1].
