Il organise une expédition pour explorer le cours de la rivière Rouge et entre en contact avec la Nation amérindienne des Caddos, notamment la Confédération des AmérindiensNatchitoches.
En 1713, le gouverneur de la Louisiane française, Antoine de Lamothe-Cadillac l'envoie depuis son poste du fort de Mobile vers les confins occidentaux de la Louisiane aux avant-postes du territoire espagnol du Mexique et commande le Fort des Natchitoches. Il s'avance vers l'ouest et fait fortifier un poste de traite situé aux limites occidentales de la Louisiane française et du Texas espagnol, le fort Le Dout.
Fait prisonnier par les Espagnols, et transféré au quartier général espagnol de Mexico, il s'attire la confiance de ses vainqueurs au point d'être nommé commandant en second des forces espagnoles au Nord de la Nouvelle-Espagne dans le Texas espagnol. Revenu près de la Louisiane, il se marie avec une jeune parente (la belle-petite-fille) de son commandant espagnol.
Après la fin de la Guerre de Succession d'Espagne et la mort du roi de France Louis XIV (1715), Louis Juchereau de Saint-Denis retourne en Louisiane dans la vallée de la rivière Rouge et reprend le commandement du poste avancé de Fort des Natchitoches, en territoire Natchitoches. Il fait venir près de lui sa jeune épouse.
En 1732 le fort qu'il commande est assiégé par une bande de guerriers Natchez. Saint-Denis ne répond pas à leur attaque. Exaspérés, ils brûlent vive une femme française capturée juste à l'extérieur du fort. La bataille de la Colline Sang pour Sang s'engage: Saint-Denis est si choqué qu'il opère une sortie avec 140 hommes dont 40 soldats blancs et 100 Amérindiens alliés. Quatre-vingt-quatorze guerriers Natchez et quatre de leurs chefs sont tués. Les survivants sont pourchassés et exterminés sur les rives d'un lac à sec, juste à l'Ouest de Cloutierville.
