Luisa Luisi naît le à Paysandú. Ses sœurs sont Clotilde Luisi et Paulina Luisi, ainsi que cinq autres enfants[1]. Leurs parents sont un maçon et légionnaire de Garibaldi, Angel Luisi, et une enseignante et suffragette, Josefina Janicki[2].
Elle fréquente des écoles privées puis l'École normale pour filles de Montevideo, obtenant les diplômes nécessaires pour devenir institutrice[1]. Elle devient ensuite directrice d'école avant de prendre sa retraite en 1929[1]. Lors de sa carrière dans l'enseignement, elle se concentre sur le bien-être des élèves et sur une éducation multimodale qui repose notamment sur l'exercice en plein air et une décoration consciente des salles de classe[2].
Elle se bat aussi pour l'émancipation financière des femmes, revendiquant dix ans avant Une chambre à soi le droit pour une femme mariée d'être financièrement indépendante et de posséder seule un logement secondaire[2].
Les premières poésies de Luisa Luisi sont conceptuelles et se basent sur des idées philosophiques[1]. En 1918, Luisi intègre la rédaction de Pegasus, un magazine littéraire uruguayen. Elle y écrit notamment une critique de l'œuvre de Hugo Mayo en 1921, ainsi que ses propres poèmes[2]. Elle souffre ensuite d'une maladie qui lui fait perdre définitivement l'usage de ses jambes, et le ton de son œuvre change, devenant plus angoissé et mélancolique[1]. Le travail de Luisa Luisi relève de la poésie réaliste uruguayenne, courant populaire de 1885 à 1935[1]. En 1930, Alberto Felde juge sa poésie sèche et intellectualiste, sans esthétique[2].
En 1925, elle rédige un livre critique, A través de libros y autores[1].
