Bien que compromis dans la collaboration avec le Japon[1], il est candidat à l'élection présidentielle pour le Parti nationaliste des Philippines, et bat le président par intérim Sergio Osmeña. Le , les Philippines deviennent indépendantes, et Roxas entame son mandat.
Les députés issus de la résistance et de la gauche se voient interdits de siéger au Parlement afin de faciliter l'adoption de lois favorables aux intérêts économiques américains et aux propriétaires terriens[1].
Durant sa présidence, Roxas est forcé d'accorder aux États-Unis la jouissance de diverses bases militaires, ainsi que des avantages commerciaux. Il doit gérer des problèmes de corruption dans les provinces, et l'agitation des militants du Parti communiste philippin.
En 1948, dans un souci de réconciliation nationale, il décrète une amnistie générale visant toutes les personnes compromises dans le gouvernement collaborateur philippin, à l'exception de ceux ayant commis des crimes de sang.
Le , il meurt d'un infarctus. Son vice-président Elpidio Quirino lui succède. Premier président des Philippines indépendantes, Manuel Roxas est également le plus éphémère.
Sa ville natale a été, en son honneur, rebaptisée Roxas City.
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