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Originaire de la Province d'Ancône, Mario Puccini aurait connu une enfance difficile, sur laquelle il revient dans certains de ses romans d'inspiration autobiographique.
Il commence sa carrière en 1908, en publiant quelques recueils de nouvelles à Naples et à Bologne, et il fut un contributeur régulier à de nombreux périodiques internationaux comme la Revue bleue (Paris), la Revue de Genève, La Esphera (Madrid), The Yale Review (New York), etc.
Après avoir été mobilisé durant la Première Guerre mondiale, il commence à publier de façon régulière.
Il se fait connaître en collaborant à la revue florentine La Voce (périodique)(it) (ou La Voce (magazine)(en)) où il rompt non sans polémique avec l'esthétique d'un D'Annunzio, une ligne alors dominante défendue par Giovanni Verga, et se tourne vers la fiction russe qu'il prend pour modèle. Ses écrits les plus célèbres restent Viva l'anarchia, publié en 1921 à Florence, et Cola, o ritratto di un italiano (1927) qui connût les affres de la censure mussolinienne.
Puccini fut un remarquable hispanisant, il traduisit et commenta l’œuvre de Vicente Blasco Ibanez et de Miguel de Unamuno, mais aussi le sudaméricain Rufino Blanco Fombona. Durant les années 1920-30, il publia plusieurs écrits en italien mais seulement édités en Espagne, de façon à contourner la censure, notamment chez Editorial Sampere à Valence, maison spécialisée dans les auteurs anarchistes et socialistes.
Dans les années 1970, Vasco Pratolini écrit qu'il «est l'un des maîtres de la littérature italienne à qui l'on doit rendre justice».
