Ocampo devient par la suite secrétaire au Trésor, mais est exilé du pays en 1853 par l'excentrique Antonio López de Santa Anna, qui s'était imposé comme dictateur militaire. Santa Anna l'emprisonne dans la forteresse de San Juan de Ulúa, face au port de Veracruz, puis l'exile à Cuba. Il finit par s'installer à La Nouvelle-Orléans, en Louisiane.
À son arrivée à La Nouvelle-Orléans, Ocampo se lie d'amitié avec un exilé encore plus illustre: Benito Juárez. Il devient l'un des plus fidèles partisans de Juárez. À La Nouvelle-Orléans, il se consacre à la publication de pamphlets visant à promouvoir le changement politique au Mexique. Ses efforts aboutissent au plan d'Ayutla (1855). L'exil du couple prend fin à la suite d'événements dramatiques survenus au Mexique en 1854. Juan N. Álvarez, général aux sympathies libérales, convoqua dans son hacienda de Guerrero une réunion de plusieurs hommes influents désireux de renverser la dictature corrompue de Santa Anna. Les conspirateurs rédigent le plan d'Ayutla, prévoyant la destitution de Santa Anna et la nomination d'un président provisoire pour gouverner jusqu'à l'adoption d'une nouvelle constitution. La rébellion se propage rapidement à travers le pays et Santa Anna, incapable de réprimer le soulèvement par ses méthodes habituelles de corruption, s'enfuit en exil à l'automne 1855. Juan Álvarez est nommé président provisoire et Juárez et Ocampo, de retour d'exil, sont brièvement nommés ministres de la Justice et des Affaires étrangères, respectivement[1].
(es) Patricia Galeana de Valadés, El Tratado McLane-Ocampo. La comunicación interoceánica y el libre comercio, Editorial Porrúa, (ISBN970-07-5871-0, lire en ligne).
(es) Omar Guerrero, Historia de la Secretaría de Relaciones Exteriores, (lire en ligne).
(es) Enrique Krauze, Siglo de Caudillos, Tusquets Editores, .
(es) Álvaro Ochoa Serrano, (1810-1861) ¿criollo o mulato? En Marco Antonio Aguilar Cortés. Melchor Ocampo. Bicentenario 1814-2014. Gobierno del Estado de Michoacán. Secretaría de Cultura, 2014. El gobierno de Michoacán mantiene la versión del criollo expósito nacido en 1814.
(es) Tena Ramírez, Felipe (1980) Leyes fundamentales de México 1808-1979, Editorial Porrúa, 9a ed., pages 644-645.