Murepavadine
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POL7080
| Murepavadine | |
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| Identification | |
|---|---|
| Nom UICPA | (5aR,11S,14S,17S,20S,23S,26S,29R,32S,35S,38S,41S,44S,46aS)-17,20,26,29,35-Pentakis(2-aminoethyl)-32-(3-aminopropyl)-38-[(2S)-2-butanyl]-44-[(1R)-1-hydroxyethyl]-11-(hydroxymethyl)-23,41-bis(1H-indol-3 -ylmethyl)-14-methyltriacontahydro-1H,5H-dipyrrolo[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40]tetradecaazacyclodotetracontine-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46(46aH)-tetradecone |
| Synonymes |
POL7080 |
| No CAS | |
| PubChem | 91824766 |
| SMILES | |
| InChI | |
| Apparence | solide |
| Propriétés chimiques | |
| Formule | C73H112N22O16 |
| Masse molaire[1] | 1 553,808 2 ± 0,075 4 g/mol C 56,43 %, H 7,27 %, N 19,83 %, O 16,48 %, |
| Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire. | |
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La Murepavadine (POL7080) est un antibiotique spécifique contre Pseudomonas[2]. C'est un peptidomimétique cyclique en épingle à cheveux bêta basé sur le peptide antimicrobien cationique protégrine I (PG-1) et la première molécule d'une classe d'antibiotiques ciblant les protéines de la membrane externe avec un nouveau mécanisme d'action non lytique, hautement actif et sélectif contre le transporteur protéique LptD de Pseudomonas aeruginosa[3]. Dans les études précliniques, le composé s'est révélé très actif sur un large panel d'isolats cliniques, y compris des bactéries Pseudomonas multirésistantes, avec une efficacité in vivo remarquable dans des modèles de sepsis, d'infection pulmonaire et d'infection de la cuisse[4]. L'injection intraveineuse de murepavadine est en cours de développement[2] pour le traitement de la pneumonie bactérienne nosocomiale due à Pseudomonas aeruginosa[5],[6],[7].
Le peptide antimicrobien de défense de l'hôte protégrine I (PG-1), possède une activité antimicrobienne à large spectre et une bonne activité contre les pathogènes Gram-négatifs multirésistants, avec un mécanisme compatible avec la perturbation de la membrane par la formation de pores. Cependant, PG-1 présente des propriétés médicamenteuses défavorables avec notamment une hémolyse significative et, à ce titre, son utilisation clinique est limitée. PG-1 se compose de 18 acides aminés et est ordonnée en un brin β antiparallèle avec deux ponts disulfures. Un peptide cyclique synthétique contenant un motif D-proline-L-proline greffé sur une base peptidomimétique pour simuler et stabiliser la conformation de PG-1 a été utilisé pour générer une bibliothèque diversifiée de macrocycles peptidomimétiques qui ont été examinés pour leur activité antibactérienne[8],[9],[10],[11]. Les variantes de cette bibliothèque de mimétiques d'épitopes protéiques à 14 résidus, telles que le peptidomimétique L8-1, ont une activité antimicrobienne similaire à celle du PG-1, mais avec une activité hémolytique réduite sur les globules rouges humains[8],[9]. Des cycles itératifs de synthèse ont généré des analogues au profil de plus en plus puissant et sélectif, produisant des composés actifs à l'échelle nanomolaire spécifiquement contre Pseudomonas spp. au détriment d'une activité à large spectre[12]. Ces cycles d'optimisation ont finalement conduit à la découverte de la murepavadine[2],[3], dotée d'une activité spécifique aux Pseudomonas in vitro et in vivo, avec une grande stabilité plasmatique chez toutes les espèces et sans activité hémolytique à 100 μg/mL. Des études sur la relation structure-activité ont montré que les deux tryptophanes sont très importants pour l'activité antibiotique[13], tandis que les études de résonance magnétique nucléaire ont montré que ces dérivés antibiotiques D-pro-L-pro avaient une conformation stable en épingle à cheveux bêta en solution aqueuse, alors que les dérivés apparentés avec le D-pro-L-pro inversé en L-pro-D-pro ne présentent pas de conformation stable en épingle à cheveux et perdent leur activité antimicrobienne[13], suggérant le rôle crucial de l'épingle à cheveux bêta pour l'interaction avec la cible bactérienne.
