Otto Blumenthal grandit à Francfort et fut écolier au lycée Goethe. À 18 ans, influencé par un ami, il se convertit du judaïsme au protestantisme.
À l'issue d'études en mathématiques et sciences de la nature de 1894 à 1898, à l'université de Göttingen – où il assista à des cours de Sommerfeld, Schoenflies, Hilbert et Klein – et à Munich, Blumenthal fut le premier doctorant de David Hilbert, avec une thèse intitulée Über die Entwicklung einer willkürlichen Funktion nach den Nennern eines Stieltjesschen Kettenbruches, sur les développements en fractions continues de Stieltjes. De 1899 à 1900, il étudia à Paris auprès de Borel et Jordan. En 1901, il soutint à Göttingen une thèse d'habilitation intitulée Über Modulfunktionen von mehreren Veränderlichen, sur les fonctions modulaires de plusieurs variables.
Déjà au printemps 1933, les mouvements étudiants de délation commençaient cependant à l'université à Aix-la-Chapelle: le Comité général des étudiants(de) et les leaders étudiants communiquaient au comité de dénonciation, constitué à cet effet, lesquels, parmi les assistants et professeurs, n'étaient pas de «race aryenne» ou avaient – prétendument ou effectivement – des opinions politiques «indésirables». À partir de , en vertu de la loi du 7 avril 1933 sur la restauration de la fonction publique et en même temps que les autres professeurs non aryens comme Theodore von Kármán, Blumenthal fut interdit d'enseignement en raison de son origine juive et de son affiliation à des organisations mal vues comme la Ligue allemande des droits de l'homme. Son recteur Paul Röntgen(de) adressa une requête à Bernhard Rust, commissaire du Reich au ministère de l'éducation, demandant l'autorisation de maintenir Blumenthal à son poste; en vain: comme les grands-parents de Blumenthal étaient de confession juive, il était considéré par les nazis comme Volljude au regard des Lois de Nuremberg, malgré sa conversion au protestantisme. Il fut d'abord destitué de son poste en , puis licencié le pour raisons politiques. Le prétexte de son licenciement n'était pas ouvertement un motif de «race», mais son appartenance à des organisations pacifistes.
Il donna de nombreuses conférences en Allemagne et à l'étranger, mais ne trouvait pas de poste fixe. Pour finir, en 1938, il fut complètement interdit de travail en Allemagne et dut même abandonner son œuvre de trente ans comme éditeur des Mathematischen Annalen. En , il émigra aux Pays-Bas avec sa femme et s'installa à Utrecht. Là, ils se lièrent d'amitié avec un groupe d'autres émigrés juifs-allemands, dont l'historienne Hedwig Hintze.
