Il vient d'une famille de Franconie de ministériels. Ses parents sont Otto von Wolfskeel et Anna von Scherenberg. Son père, comme son grand-père et son arrière-grand-père, est burgmann, intendant de la forteresse de Marienberg. Les deux aïeuls se sont distingués lors de la libération de Hermann von Lobdeburg.
Louis IV tente d'imposer son secrétaire Hermann Hummel von Lichtenberg. Dix-sept des vingt-trois membres votent en 1333 pour Hummel von Lichtenberg contre six pour Otto von Wolfskeel. Comme le vote à la majorité n'est pas décisif, le diocèse se retrouve avec deux évêques à sa tête.
D'un côté, Lichtenberg est reconnu par Baudouin de Luxembourg, archevêque de Trèves et évêque de Mayence; de l'autre, Otto demande le soutien du pape, en opposition à l'empereur. Le pape demande à Lichtenberg de partir sous peine d'excommunication et menace l'évêché d'interdit. Lichtenberg exige du clergé de ne pas reconnaître le message du pape. Otto quitte Würzburg et fuit quelques mois à Metz.
En 1335, Hermann Hummel von Lichtenberg meurt soudainement, Otto von Wolfskeel revient à Wurtzbourg et est élu évêque à l'unanimité. Otto, un fervent partisan du pape, demande un compromis avec l'empereur et lui promet de lui donner 2 500 florins. Mais l'empereur prononce une condamnation à mort. Les moines dominicains donnent le droit à l'évêque de prononcer l'anathème contre l'empereur. Otto est de nouveau menacé par l'empereur. Dans son entourage, personne ne le soutient, intimidé.
Il promet de rembourser les dettes importantes de ses prédécesseurs. Pour cela, il crée un harcèlement contre les Juifs d'Ochsenfurt. Il s'impose auprès du peuple en annulant la dette épiscopale auprès des Juifs. Il invente un impôt permettant la citoyenneté de Wurtzbourg.
Il fonde 13 nouvelles paroisses, réforme certains monastères et créé la fonction de vicaire général. Il s'attaque aussi à la réforme de la police et de la justice.
