Patrick Mehlen

Patrick Mehlen a été l'un des découvreurs du paradigme des récepteurs à dépendance : d’un mécanisme original de mort cellulaire aux essais cliniques; expliqué ci-dessous et qui constitue l'exposé de ses travaux scientifiques.

Il y a quelques années^[Quand ?], un concept original de biologie cellulaire avait été proposé: alors que le dogme classique postulait que les récepteurs transmembranaires sont inactifs à moins d'être liés par leur ligand spécifique, il a été proposé que certains récepteurs puissent être actifs non seulement en présence de leur ligand, mais également en leur absence. Dans ce dernier cas, la signalisation en aval de ces récepteurs non liés conduit à la mort cellulaire programmée, encore appelée apoptose. Ces récepteurs ont par conséquent été nommés «récepteurs à dépendance», car leur présence à la surface de la cellule rend la survie de celle-ci dépendante de la présence dans l’environnement cellulaire de son ligand respectif^[5]. À ce jour, Mehlen et ses collaborateurs ont identifié ou ont participé à l'identification des récepteurs à dépendance les plus connus.

Au-delà de l’intérêt fondamental de l’étude d’un récepteur capable de transduire deux signaux antagonistes - un "positif" en présence de ligand conduisant à la différenciation, à la prolifération ou à la migration de cellules et un "négatif" en l’absence de ligand conduisant au suicide cellulaire, ils ont proposé que cette double fonction puisse amener ces récepteurs à jouer un rôle clé à la fois pendant le développement embryonnaire et dans la régulation de la tumorigenèse.

Dans le contexte de leur implication dans le développement embryonnaire, ils ont émis l’hypothèse que l’activité pro-apoptotique de ces récepteurs de dépendance est cruciale pour le développement du système nerveux en tant que mécanisme «autorisant» le guidage, la migration ou la localisation neuronale dans des situations de présence de ligand. Ainsi, ils ont constaté que le récepteur Sonic Hedgehog (Shh) Patched est un récepteur de dépendance et que sa capacité à induire l’apoptose en l’absence de Shh est essentielle au développement adéquat du tube neural^[6],[7]. Ils ont également montré que les récepteurs de netrin-1 DCC et UNC5H régulent la mort / la survie de neurones spécifiques pendant le développement du système nerveux^[8],[9]. Cette implication ne se limite pas au système nerveux en développement, car ils ont montré l'importance de l'apoptose induite par l'UNC5H dans la formation des vaisseaux sanguins - angiogenèse^[10],[11].

Dans le contexte du cancer, ils ont formulé l'hypothèse selon laquelle ces récepteurs sont des suppresseurs de tumeurs qui limiteraient la progression cancéreuse^[12] en induisant l'apoptose des cellules tumorales en dehors des territoires d'accessibilité / disponibilité des ligands^[13],[14]. Ils se sont particulièrement intéressés aux récepteurs qui se lient au ligand netrin-1 –i.e., DCC et UNC5H-. Ils ont montré que DCC et UNC5H sont tous des récepteurs de dépendance dans les cellules cancéreuses: alors qu’en présence de leur ligand netrin-1, ils transduisent des signaux «positifs» classiques, en l’absence de netrin-1, ils déclenchent activement l’apoptose^{[15],[16],[17],[18],[19],[20],[21]}. Fait intéressant, DCC et UNC5H sont considérés comme des suppresseurs de tumeurs car leur expression est perdue dans de nombreux cancers^[22],[23] suggérant que la présence de ces récepteurs est une contrainte pour la progression tumorale. Cela a en fait été prouvé formellement en montrant que chez la souris, l'invalidation de UNC5H3, la surexpression de netrin-1 dans le tube digestif ou l'inactivation spécifique de l'activité pro-apoptotique du DCC entraînaient, de manière similaire, la progression des cancers^[24],[25]. Ainsi, les cancers agressifs qui se développent sont des cancers pour lesquels les cellules tumorales bloquent les voies des récepteurs à dépendance^{[26],[27],[28],[29]} et un mécanisme pour cette inactivation de cette voie de mort cellulaire est que les cellules tumorales acquièrent une sécrétion autocrine de netrin-1. Ces chercheurs ont alors montré qu’un agent bloquant l’interaction entre netrin-1 et ses récepteurs permettait in vitro de conduire à la mort des cellules tumorales et chez l’animal à un contrôle de la progression tumorale. Dans cette optique, ils ont généré un candidat médicament -anticorps anti-netrin-1/NP137- qui est testé actuellement sur des patients atteint de cancers très avancés avec des signes d’activité clinique très encourageant.

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