La phénylacétone peut être préparée de nombreuses façons. La méthode la plus économique est sans doute un dérivé de la réaction de Dakin-West ou cétonisation (déshydratation et décarboxylation) à partir de l'acide phénylacétique (1) et de l'anhydride acétique (2) sous catalyse basique. Dans un premier temps, l'acide phénylacétique vient se substituer à un groupe acétyle sur l'anhydride acétique, formant un anhydride mixte. Ce composé subit un équilibre céto-énolique pour former un énolate. Cet énolate va se substituer sur un nouvel anhydride acétique formant, à la suite du départ du groupe acétyle de la fonction anhydride mixte, à un β-cétoacide (3). Ce dernier subit alors une décarboxylation pour former la phénylacétone (4) :
Cette réaction peut aussi se faire avec l'acide phénylacétique et de l'acide acétique catalysée par l'alumine vers 400-500 °C[4] :
- C6H5CH2CO2H + CH3CO2H → C6H5CH2C(O)CH3 + CO2 + H2O
Une autre méthode consiste faire réagir l'acide phénylacétique avec un acétate de métal divalent, en particulier le plomb (acétate de plomb(II)) :
Une version plus « élégante » est la réaction de l'acide phénylacétique avec le méthyllithium suivie d'une étape de déprotonation :
Du fait du contrôle sur l'acide phénylacétique, d'autres méthodes de synthèse ont été rapportées[5]. La plupart utilisent des réactifs dangereux ou coûteux, avec des rendements faibles, si bien que de telles synthèses ne se font qu'à l'échelle des laboratoires. Parmi ces réactions, on peut citer l'acylation de Friedel-Crafts du benzène avec la chloracétone catalysée par le chlorure d'aluminium (a), ou bien à partie de l'acétone et d'un radical benzyle en présence d'acétate de manganèse(III) qui est le réactif limitant de la réaction. Cette méthode est cependant peu utilisée en pratique du fait de la sur-alcylation fréquente par l'alcylation de Friedel-Crafts.
Une cétone peut être produite par réaction avec d'un organométallique avec des nitriles. Dans notre cas, la phénylacétone peut être synthétisée par réaction entre le triméthylaluminium (ou aussi un réactif de Grignard de méthyle) et le phénylacétonitrile (a) ou par réaction entre le bromure de benzylmagnésium et l'acétonitrile (b). Dans les deux cas, l'hydrolyse de l'intermédiaire imine obtenu donne la phénylacétone (4).
Une autre réaction intéressante est l'oxydation de l'α-méthylstyrène par des sels de thallium(III) dans le méthanol. Après l'addition du thallium et du groupe méthoxy de part et d'autre de la double liaison, il y a clivage avec départ de l'ion Tl+ formant un carbocation. Ce carbocation subit ensuite un réarrangement sigmatropique et une nouvelle addition d'un groupe méthoxy. Le diméthylcétal ainsi obtenu peut être hydrolysé en catalyse acide en phénylacétone (4).
Enfin, elle peut être produite par condensation du benzaldéhyde et du nitroéthane, formant le phényl-2-nitropropène, suivie d'une réduction, habituellement en présence d'un acide.
