En 1463 Pino tomba malade, son frère Francesco fut suspecté de l'avoir empoisonné, mais Pino se rétablit. En 1466, ce fut au tour de Francesco de tomber malade, Barbara Manfredi essayant de l'empoisonner, en vain. Francesco fut alors emprisonné avec sa femme Elisabeth Manfredi puis finit assassiné par un officier.
Pino s'empara de la ville et devint seigneur de Forlì et de Forlimpopoli avec l'aide de Venise.
Peu après Barbara eut une relation amoureuse avec un membre de la cour de Forlì, Giovanni Orceoli, tous deux moururent rapidement, probablement empoisonnés sur ordre de Pino. Astorre II Manfredi suspecta Pino d'être à l'origine de la mort de sa fille et entra en conflit avec lui.
Pino rechercha alors une alliance avec Taddeo Manfredi, seigneur d'Imola et rival d'Astorre[1], pour résister aux ambitions d'Astorre qui, avec l'aide du Pape, cherchait à l'expulser de Forlì.
Entretemps, Pino avait également fait empoisonner sa mère en 1467. Cette même année il prit part à la bataille de Molinella, pendant laquelle il fut blessé.
Pino fut un mécène pour la ville de Forlì, il y fit construire de nombreux bâtiments, et fit également terminer la construction des murs de la ville et renforcer le château.
