En 1990 et 1992, il tente sans succès de se faire élire à la Chambre des représentants des États-Unis dans le huitième district congressionnel de l'Indiana. Il est distancé de neuf points de pourcentage (54% contre 45%) par le démocrate sortant Frank McCloskey en 1990, écart qu'il réduit en 1992 (53% contre 45%).
En 2006, Mourdock est élu trésorier de l'Indiana avec 51,93% des voix face à Michael W. Griffin[1] et est réélu quatre ans plus tard avec 62,46% des voix face à Pete Buttigieg[2]. Lors de la crise économique de 2008, il gagne une visibilité nationale par son opposition aux plans de relance du président Barack Obama et du gouvernement fédéral. Il intente notamment un procès infructueux contre le sauvetage de Chrysler en 2009, avec comme argument principal le fait que cela met en danger trois fonds de pension de l'État pourtant considérés sûrs[3].
Il démissionne le , un jour avant la mise en œuvre légale de coupes dans les retraites des actuels employés de l'État.
Le , Mourdock annonce qu'il compte affronter le sénateur des États-Unis pour l'Indiana sortant Dick Lugar, membre du Parti républicain, lors de l'élection primaire organisée par son parti[4]. Lugar, son concurrent de 20 ans son aîné, est réputé plus modéré et moins conservateur que Mourdock. Durant la campagne des primaires, Mourdock reçoit le soutien de Sarah Palin[5], du mouvement Tea Party[6] et de plusieurs personnalités et organisations conservatrices. Le , Mourdock s'impose largement face à Lugar avec 60,51% des voix[7].
À l'instar de Todd Akin, Mourdock déclenche des propos polémiques en lien avec le viol et l'avortement. Mourdock affirme lors du débat télévisé face à Joe Donnelly que «même si la vie commence dans cette horrible situation qu'est le viol, [cela] résulte de la volonté de Dieu». Tout en réitérant son soutien à Mourdock, Mitt Romney, candidat nommé par le Parti républicain pour la présidence des États-Unis, souligne son désaccord avec ces déclarations polémiques[9],[10],[11].
Le , Donnelly l'emporte avec 50,04% des voix contre 44,28% à Mourdock et 5,67% à Horning.
