Le nom du district provient du saint polonaisStanislas Kostka[2]. La ville de San Estanislao aurait été fondée par le jésuite Sebastián de Yegros en 1749, mais ce projet ne put être mené à terme en raison de la résistance des populations autochtones qui habitaient alors la région[3]. Sa fondation a finalement lieu le , date à laquelle Stanislas et son frère Paul sont commémorés, conformément au décret du pape Clément VII[2]. San Estanislao est l'une des villes à la croissance la plus rapide du nord du Paraguay.
À ses débuts, c'était une mission pour le peuple autochtone Itatí. Elle est également appelée «Santaní». En 1869, pendant la guerre de la Triple-Alliance, San Estanislao sert temporairement de caserne ou de point stratégique aux forces paraguayennes sous le commandement du maréchal Francisco Solano López. Dans les années 2010, la maison historique où López a séjourné est préservée et gérée comme un musée[4].