À l'origine, l'endroit abritait une église paléo-chrétienne, vraisemblablement érigée sur le site d'un ancien temple romain dédié à Vulcain. Sévère de Naples (décédé en 409), a transféré les reliques vénérées de saint Janvier dans l' église de San Gennaro extra Moenia située à l'extrême nord du complexe[1]. Au cours des siècles les reliques sont déplacées puis finalement rassemblées dans la cathédrale de San Gennaro, dans le centre de Naples.
Au début du IXe siècle, sous le gouvernement de l'archevêque Athanase Ier est fondé à cet endroit un monastère bénédictin avec un hôpital rattaché . Athanase de Naples, archevêque et duc de Naples à la fin du IXe siècle, transporte le corps de son oncle et son homonyme de l'abbaye de Montecassino en cette église[2]. Au XVe siècle, les dissensions au sein du monastère conduisent à sa dissolution et en 1468, le cardinal Oliviero Carafa transforme le bâtiment en hôpital. Après la peste de 1656, l'hôpital est agrandi et en 1669, le vice-roi Pietro Antonio d'Aragon, cherchant à faire sortir du centre-ville les personnes handicapées indigentes ( arcattoni ) , transforme l'hôpital en hospice pour pauvres[3].
San Gennaro dei Poveri est le premier hospice pour pauvres à Naples et le reste le jusqu’aux années 1750, lorsque l’ Hospice royal pour les pauvres est construit. San Gennaro fonctionne toujours comme un hôpital.
