Fils d'Antonio et de Francesca Versace, propriétaire d'un atelier de confection, Santo Versace naît le à Reggio de Calabre où il grandit avec son frère Gianni et sa sœur Donatella.
En 1968, Santo est diplômé en économie de l'université de Messine en Sicile puis commence à travailler comme employé de banque à Reggio de Calabre pour Credito Italiano, puis plus tard comme professeur de lycée en économie et en géographie.
En 1976, il rejoint à Milan son frère Gianni Versace (créateur de mode) et sa sœur Donatella Versace (directrice artistique) avec qui il fonde en 1978 en tant que PDG la marque de mode Versace. Il y supervise avec succès avec 35% des parts la finance, la communication, l'organisation, la productivité, la qualité, la vente, la distribution…
