Souris scrambler
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La souris scrambler est une souris mutante naturelle qui ne possède pas de gène DAB1 fonctionnel. Cette anomalie génétique provoque un phénotype qui est une ataxie similaire à celui de la souris reeler[1]. Cette souche a été identifiée et décrite pour la première fois par Sweet et ses collaborateurs en 1996[2].
La mutation spontanée autosomique récessive « scrambler » localisée sur le chromosome 4 entraîne une diminution ou une absence en DAB1(Disabled-1), une protéine impliquée dans la signalisation de la protéine Reelin, une protéine absente chez le mutant reeler[3]. Les mutants homozygotes Dab1-scm présentent un phénotype proche de celui du mutant reeler, caractérisé par des anomalies de positionnement cellulaire dans le cortex cérébelleux, l'hippocampe et le néocortex[4],[5]. La dégénérescence des cellules de Purkinje et des cellules granulaires induit une ataxie[6]. Malgré des niveaux d'ARNm de Reln normaux, les mutants Dab1-scm présentent une signalisation de la rééline défectueuse, indiquant que disabled-1 agit en aval de la rééline. Les ectopies cellulaires sont identiques à celles observées lors de l'inactivation ciblée de Dab1[7],[8]. La présence d’une composante mutante dans l’environnement peut entraîner une ectopie des cellules de Purkinje de type sauvage (wild-type). Il semble exister une relation linéaire entre le pourcentage du cervelet génétiquement mutant et le nombre de cellules de Purkinje de type sauvage exprimant un phénotype mutant. Ces observations mettent en évidence l’interaction entre les propriétés intrinsèques des cellules (cell-intrinsic) et les facteurs extrinsèques (cell-extrinsic) dans la migration neuronale et la formation des structures laminées au cours du développement du système nerveux central[9].
Anomalies comportementales
Les mutants Dab1-scm présentent une démarche anormale, visible à l'œil nu (ataxie). Dans leur cage, ils titubent et tombent fréquemment, notamment lorsqu'ils tentent de se dresser contre les parois. Néanmoins, ces mutants sont fertiles et peuvent donc se reproduire d'une génération à l'autre. Comparés aux témoins non ataxiques de la même souche, les mutants Dab1-scm ont montré des performances altérées au test de coordination motrice sur Rotarod et au test d'escalade sur grille[10]. Lorsqu’ils sont suspendus par la queue, les mutants présentent un réflexe anormal appelé repli des membres, caractérisé par le regroupement des membres antérieurs, postérieurs ou des quatre membres ensemble, adoptant une posture particulière rappelant celle d’une chauve-souris[11].
Les mutants Dab1-scm se différencient des témoins non ataxiques dès le 8ᵉ jour postnatal, en présentant des tremblements, des troubles de la démarche ainsi qu’une différence de poids corporel[12]. Au 15ᵉ jour postnatal, des troubles de la coordination motrice deviennent évidents lors des tests de la barre horizontale ainsi que sur les grilles inclinées ou verticales, et s’accompagnent d’une diminution de la force de préhension. D’autres différences sont également observées au 22ᵉ jour postnatal. Par ailleurs, l’évaluation à l’âge adulte met en évidence des déficits durables, caractéristiques d’une atteinte motrice permanente.
À l’âge adulte, les mutants Dab1(scm) présentent des déficits de coordination motrice mis en évidence par les tests de la poutre stationnaire, du cintre et du Rotarod. En revanche, ils montrent une activité locomotrice plus élevée en champ ouvert.
Sur le plan comportemental, ces mutants apparaissent également moins anxieux dans le labyrinthe en croix surélevé, mais présentent des temps de latence plus longs lors du test d’émergence.
Par ailleurs, par rapport aux témoins, les altérations du métabolisme cérébral régional, évaluées par l’activité de la cytochrome oxydase (COX), concernent principalement les structures fortement liées au cervelet[13].
En plus des troubles moteurs, les souris adultes Dab1-scm présentent des altérations du comportement de toilettage. Elles réalisent des séances de toilettage plus courtes que celles observées chez les témoins non ataxiques de la même souche. Toutefois, elles conservent l’organisation normale de la séquence céphalocaudale, en commençant par le toilettage des régions antérieures (lavage du visage et léchage des membres antérieurs) avant de passer aux parties postérieures du corps[14]. Les mutants Dab1-scm présentent aussi une diminution de la fréquence des alternances spontanées, ainsi que des troubles du contrôle visuomoteur lors de la nage vers une plateforme visible[15].
Références
- ↑ González JL, Russo CJ, Goldowitz D, Sweet HO, Davisson MT, Walsh CA. Birthdate and cell marker analysis of scrambler: a novel mutation affecting cortical development with a reeler-like phenotype. J Neurosci 17, 9204–11, 1997, PMID 9364067
- ↑ Sweet HO, Bronson RT, Johnson KR, Cook SA, Davisson MT. Scrambler, a new neurological mutation of the mouse with abnormalities of neuronal migration. Mamm Genome 7, 798–802, 1996, PMID 8875886
- ↑ Rice DS, Sheldon M, D'Arcangelo G, Nakajima K, Goldowitz D, Curran T. Disabled-1 acts downstream of Reelin in a signaling pathway that controls laminar organization in the mammalian brain. Development 125, 3719-29, 1998, PMID 9716537
- ↑ Sheldon M, Rice DS, D'Arcangelo G, Yoneshima H, Nakajima K, Mikoshiba K, Howell BW, Cooper JA, Goldowitz D, Curran T. Scrambler and yotari disrupt the disabled gene and produce a reeler-like phenotype in mice. Nature 389, 730-3, 1997, PMID 11784791
- ↑ Weiss KH, Johanssen C, Tielsch A, Herz J, Deller T, Frotscher M, Förster E. Malformation of the radial glial scaffold in the dentate gyrus of reeler mice, scrambler mice, and ApoER2/VLDLR-deficient mice. J Comp Neurol 460, 56-65, 2003, PMID 12687696.
- ↑ Goldowitz D, Cushing RC, Laywell E, D'Arcangelo G, Sheldon M, Sweet HO, Davisson M, Steindler D, Curran T. Cerebellar disorganization characteristic of reeler in scrambler mutant mice despite presence of reelin. J Neurosci 17: 8767-77, 1997, PMID 9348346
- ↑ Gallagher E, Howell BW, Soriano P, Cooper JA, Hawkes R. Cerebellar abnormalities in the disabled (mdab1-1) mouse. J Comp Neurol 402, 238-51, 1998, PMID 9845246
- ↑ Howell BW, Hawkes R, Soriano P, Cooper JA. Neuronal position in the developing brain is regulated by mouse disabled-1. Nature 389, 733-7, 1997, PMID 9338785
- ↑ (en) Huaitao Yang, Patricia Jensen et Dan Goldowitz, « The Community Effect and Purkinje Cell Migration in the Cerebellar Cortex: Analysis of Scrambler Chimeric Mice », The Journal of Neuroscience, vol. 22, no 2, , p. 464–470 (ISSN 0270-6474 et 1529-2401, DOI 10.1523/JNEUROSCI.22-02-00464.2002, lire en ligne, consulté le )
- ↑ Lalonde R, Strazielle C. Sensorimotor learning in Dab1(scm) (scrambler) mutant mice. Behav Brain Res 218, 350-2, 2011, PMID 21167868
- ↑ Lalonde R, Strazielle C. Brain regions and genes affecting limb-clasping responses. Brain Res Rev 67, 252-9, 2011, PMID 21356243
- ↑ Jacquelin C, Strazielle C, Lalonde R. Neurologic function during developmental and adult stages in Dab1(scm) (scrambler) mutant mice. Behav Brain Res 226, 265-73, 2012. PMID 21945093
- ↑ Jacquelin C, Lalonde R, Jantzen-Ossola C, Strazielle C. Neurobehavioral performances and brain regional metabolism in Dab1(scm) (scrambler) mutant mice. Behav Brain Res 252, 92-100, 2013. PMID 23707934
- ↑ Lalonde R, Lefebvre A, Jacquelin C, Strazielle C. Abnormal grooming activity in Dab1-scm (scrambler) mutant mice. Behav Brain Res 233: 24-28, 2012. PMID 22561124
- ↑ Jacquelin C, Strazielle C, Lalonde R. Spontaneous alternation and spatial learning in Dab1scm (scrambler) mutant mice. Brain Res Bull 87, 383-86, 2012. PMID 22245534