Syndrome de Winchester
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Le syndrome de Winchester (ou syndrome de Torg-Winchester[1]) est une maladie héréditaire rare du tissu conjonctif, décrite en 1969[2], et dont les principales caractéristiques sont une petite taille, une raideur articulaire marquée, des opacités de cornée, une face grossière, une fonte des os du carpe et du tarse (dans les mains et les pieds, respectivement) et une ostéoporose. Le syndrome de Winchester était autrefois considéré comme lié à une affection similaire, le spectre ostéolyse multicentrique-nodulose-arthropathie, la nodulose et l'arthropathie multicentriques (MONA)[3],[4]. Or, si les deux sont causés par des mutations génétiques différentes, ils provoquent généralement le même phénotype ou tableau clinique[3]. Les symptômes ressemblent à ceux de la polyarthrite rhumatoïde. Une augmentation de l'acide uronique est observée dans les fibroblastes dermiques en culture, et à un degré moindre chez les deux parents. Bien que les tests initiaux n'aient pas montré d'augmentation de l'excrétion de mucopolysaccharides, la maladie a été considérée comme une mucopolysaccharidose[2]. Le syndrome de Winchester serait héréditaire et se transmettrait selon un mode autosomique récessif.[réf. nécessaire]
Le syndrome de Winchester commence par une détérioration osseuse des mains et des pieds. Cette perte osseuse provoque des douleurs, des fractures pathologiques et une mobilité réduite. Les anomalies osseuses se propagent ensuite à d'autres parties du corps, principalement les articulations. Cela provoque une arthropathie : raideur et gonflement des articulations (contractures). De nombreuses personnes développent une ostéopénie et une ostéoporose généralisées. Les atteintes osseuses et articulaires débutent typiquement au niveau des mains et des pieds, puis s'étendent aux articulations plus importantes, comme les coudes, les épaules (pour les membres supérieurs), les genoux et les hanches (pour les membres inférieurs). En raison des lésions osseuses, de nombreuses personnes peuvent souffrir de fractures, d'arthrite et, parfois, de petite taille[3],[5],[6].
De nombreuses personnes présentent une peau extrêmement sèche, épaisse et hyperpigmentée. On observe une pilosité excessive dans ces zones plus foncées (hypertrichose). Un voile blanc ou trouble recouvrant la cornée peut se développer (opacités cornéennes), ce qui peut entraîner des troubles de la vision[4].
Mécanisme
Le syndrome de Winchester serait transmis selon un mode autosomique récessif[7],[3]. On pense que cette maladie est causée par une altération non lysosomale du tissu conjonctif. La mutation d'inactivation de la protéine est localisée sur le gène de la métalloprotéinase matricielle 2 (MMP-2)[3],[8]. La MMP-2 est responsable du remodelage osseux. Le remodelage osseux est le processus par lequel l'os ancien est détruit pour permettre la création d'un nouvel os qui viendra le remplacer. Cette mutation provoque un syndrome d'ostéolyse et d'arthrite multicentrique. On suppose que la perte d'un activateur protéique de la MMP-2 en amont, MT1-MMP, entraîne une diminution de l'activité de la MMP-2 sans affecter la MMP-2 . La mutation homoallélique inactivatrice de MT1-MMP est visible à la surface des fibroblastes. Il a été déterminé que les fibroblastes dépourvus de MT1-MMP sont incapables de dégrader le collagène de type I, ce qui entraîne une fonction anormale[8].
Diagnostic
En 1989, un ensemble de critères a été établi pour diagnostiquer le syndrome de Winchester[9]. Ces critères comprennent les résultats d'un examen radiologique du squelette et deux des symptômes caractéristiques, comme une petite taille, des traits du visage grossiers, une hyperpigmentation ou une pilosité excessive[9]. Les examens généralement effectués sont la radiographie et l'imagerie par résonance magnétique. Un examen radiographique complet du squelette est obligatoire pour le diagnostic du syndrome de Winchester ou du syndrome MONA, ainsi qu'un examen musculo-squelettique détaillé et une évaluation de la morphologie cranio-faciale[3]. Il semble que le syndrome de Winchester affecte plus fréquemment les femmes[5]. Ce syndrome est très rare : seules quelques personnes dans le monde ont été signalées comme souffrant de cette maladie[4].
Traitement
Il n'existe aucun remède connu pour le syndrome de Winchester. Cependant, de nombreux traitements peuvent aider à soulager les symptômes[5]. Ces traitements peuvent inclure des médicaments : anti-inflammatoires, myorelaxants et antibiotiques. De nombreuses personnes auront besoin de kinésithérapie pour favoriser la mobilité et l'utilisation des membres affectés par le syndrome. Les bisphosphonates sont utilisés pour améliorer la qualité et la densité osseuses, ou tout au moins, stopper la progression des lésions osseuses ou de l'ostéolyse[10]. Un conseil génétique est généralement prescrit aux familles pour les aider à comprendre la maladie. Quelques essais cliniques sont également disponibles. Le pronostic des patients diagnostiqués du syndrome de Winchester est positif. Plusieurs personnes atteintes ont vécu jusqu'à un âge moyen ; cependant, la maladie est progressive et la mobilité devient limitée vers la fin de vie. Les contractures finissent par s'installer, même après une intervention médicale, comme la chirurgie[5].
Recherches
En 2005, un patient atteint du syndrome de Winchester a montré des mutations dans le gène de la métalloprotéinase matricielle 2 (MMP-2)[11]. Une étude de 2006 a mis en évidence d'autres mutations dans le gène MMP-2. Cela mène à penser qu'il existe de nombreuses maladies similaires au sein de cette famille de mutations[12]. En 2007, on a découvert que ces mutations étaient également présentes dans le syndrome de Torg et le syndrome de nodulose-arthropathie-ostéolyse (NAO) . Cela signifie que le syndrome de Torg, le NAO et le syndrome de Winchester sont des troubles alléliques[3],[11]. En 2014, un nouveau cas de syndrome de Winchester a été signalé[13]. Selon un article récemment publié, il a été découvert que l'ostéolyse, la nodulose et l'arthropathie multicentriques (MONA) ainsi que le syndrome de Winchester sont des maladies différentes. Les mutations dans MMPs et MT1-MMP entraînent des syndromes de « fonte des os » similaires mais nettement différents[7].
