DeFrancesco se joint à l'organisation des Astros de Houston et prend les commandes de leur club-école de niveau Triple-A, les RedHawks d'Oklahoma City de la Ligue de la côte du Pacifique, au début de la saison 2011. Il dirige aussi l'équipe en 2012[2].
Le , Tony DeFrancesco est promu pour la première fois gérant au niveau majeur alors qu'il remplace Brad Mills, congédié la veille, chez les Astros de Houston[5]. Il hérite du club qui détient la dernière place sur 30 équipes dans les Ligues majeures, avec seulement 39 victoires et 82 défaites. Il est nommé sur une base intérimaire et est la 16epersonne à occuper ce poste dans les 51 années de la franchise. Accueilli par quatre défaites, il remporte sa première victoire à la barre des Astros le 24 août contre les Mets de New York[6]. Houston remporte 16 victoires et subit 25 défaites avec DeFrancesco à la barre et le club termine dernier de la ligue avec 107 défaites, la pire performance de l'histoire de l'équipe. Quelques jours avant la fin de la campagne, les Astros annoncent que Bo Porter dirigera l'équipe en 2013[7]. Le rôle futur réservé à DeFrancesco, qui était candidat au poste permanent, est inconnu en date d'[8].
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