Tsugaru Nobuyoshi est le fils ainé de Tsugaru Nobuhira, 2e daimyō du domaine de Hirosaki, dans l'enclave du domaine située dans la province de Kōzuke. Sa mère, Tatsu-hime, est la fille d'Ishida Mitsunari et a été rétrogradée au statut de concubine puis exilée à Kōzuke lorsque Nobuhira a épousé la nièce de Tokugawa Ieyasu pour sécuriser sa position vis-à-vis du shogunat Tokugawa. Il n'a encore que 13 ans lorsque son père décède et il lui est ordonné de se présenter devant le shogunTokugawa Iemitsu avec son jeune demi-frère de Tsugaru Nobufusa au moment de son accession à la seigneurie.
Cependant, sa position en tant que fils d'une concubine entraîne une scission dans les rangs des principaux obligés du domaine de Tsugaru, une grande faction soutenant Tsugaru Nobufusa en raison de son lien de sang aux Tokugawa et en raison du fait qu'il est le fils de l'épouse officielle de Nobuhira. Cela a pour conséquence un o-ie sōdō appelé « Funahashi sōdō de 1634 », auquel il n'est mis fin qu'avec l'aide du shogunat Tokugawa et aboutit à l'exil d'un certain nombre de partisans de Nobufusa en 1636. Les problèmes renaissent en 1647 dans ce qu'on a appelé le Tempyō sōdō, les partisans de Nobufusa exigeant que Nobuyoshi se retire en faveur de son jeune demi-frère, alléguant la mauvaise gestion due à sa consommation excessive d'alcool et sa pratique de coureur de jupons.
Nobuyoshi a 25 fils et 26 filles d'un grand nombre de concubines. Cependant, il poursuit également les travaux de son père visant à augmenter la production dans son domaine en développant de nouvelles rizières, le réseau d'irrigation et les mines de cuivre et d'argent.
Nobuyoshi décède le dans la résidence du clan située à Edo. Sa tombe se trouve dans le temple familial du clan, le Juyo-in, dans l'arrondissementTaitō-ku de Tokyo et aussi dans les temples du clan Tsugaru, le Chōshō-ji et le Hōon-ji à Hirosaki. Quatre de ses principaux vassaux décident de le suivre dans la mort en commettant junshi.
