Après sa mise en service, le croiseur appareille de Boston pour sa croisière opérationnelle qui le mène dans la Manche et en Méditerranée. L'année suivante, il visite l'Australie et le Pacifique avant de gagner l'Amérique centrale en 1927 pour tenter de ramener la paix au Nicaragua. Les efforts américains aboutissent au traité de Tipitapa signé le par toutes les factions sauf celle d'Augusto Sandino; les États-Unis supervisent ensuite les élections de 1928.
Le croiseur passa également du temps à Hankow sur le Yangtse avant de visiter différents ports japonais et de quitter l'Asie en . Après un passage au Nicaragua pour superviser les élections, le croiseur regagna Boston en .
Durant les dix années qui suivirent, le Marblehead opère soit dans l'Atlantique (-) et dans le Pacifique (-). Il gagna alors l'United States Asiatic Fleet à titre provisoire mais ce provisoire devint définitif à partir d', son port d'attache étant Cavite, en baie de Manille.
Devant la menace de guerre, le Marblehead quitte les Philippines le et jette l'ancre à Tarakan, sur l'île de Bornéo, le et attendit des instructions supplémentaires. Après l'attaque sur Pearl Harbor le , le Marblehead comme tous les navires américains reçut le message suivant «Le Japon a déclenché les hostilités. Agissez en conséquence».
Participant à la force ABDACOM (American-British-Dutch-Australian), le Marblehead ne pouvait faire grand chose contre la tornade japonaise aux moyens matériels bien supérieurs et aux équipages surentraînés. Dans la nuit du 23 au , le Marblehead (qui ne peut filer qu'à quinze nœuds par suite d'une avarie de turbine) couvre quatre destroyers qui attaquent un convoi japonais mouillé au large de Balikpapan, coulant quatre transports et un patrouilleur avec un seul destroyer légèrement endommagé. Six jours plus tard, la même force tenta de réitérer ce succès contre un convoi mouillé à Kendari, mais quand les navires arrivèrent sur place, le convoi avait déjà quitté la zone et les navires alliés regagnèrent leur port.
Le , la force alliée placée sous le commandement de l'amiral hollandais Karel Doorman et composée des croiseurs Tromp, Houston, Marblehead, de trois destroyers hollandais et de trois destroyers américains appareilla pour détruire un autre convoi japonais localisé dans le sud du détroit de Makassar.
À 9 h 49, 36 bombardiers sont localisés et attaquent la force alliée qui était sans couverture aérienne, touchant le Houston et le Marblehead qui encaissa deux bombes larguées par des Mitsubishi G4M pendant qu'un troisième appareil était abattu. Le croiseur est sévèrement endommagé, ralliant Tjilatap à 12 h 55 en gouvernant aux hélices tout en naviguant à la vitesse maximale. Le bilan humain était de 15 morts et de 84 blessés graves. Rapidement réparé, il reprit la mer le pour être réparé en Afrique du Sud. Manœuvrant toujours aux hélices, il arriva à Trincomalee (Ceylan) le mais là encore, les réparations étaient impossibles. Le vieux croiseur quitta Ceylan pour l'Afrique du Sud le , arrivant à Simonstown le après des escales à Durban et Port Elizabeth. En réparations jusqu'au , le croiseur partit en direction New York où il arriva le via Recife. Entré aussitôt au New York Navy Yard situé dans le quartier de Brooklyn, il en ressortit le .
Théâtre européen, 1942-1944
Il gagna alors l'Atlantique Sud et jusqu'en multiplia les patrouilles destinées à intercepter et à détruire les forceurs de blocus. De retour à New York le , il assura l'escorte de convois dans l'Atlantique jusqu'en .
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United States Navy
États-Unis
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