À seize ans, Vladimir Guerrero Jr. signe avec les Blue Jays de Toronto un contrat d'une valeur de 3,9 millions de dollars en tant que joueur étranger[2]. Il commence sa carrière professionnelle de joueur de baseball en ligue mineure, dans l'Appalachian League, avec les Blue Jays de Bluefield et s'illustre avec un coup de circuit pour ses débuts, sous les yeux de son père[3]. Rapidement, Guerrero Jr. fait ses preuves dans les ligues mineures, montrant de grandes qualités pour un jeune prospect[1]. Dès le début de la saison 2018, il impressionne lors du camp d'entraînement des Blue Jays[4]. Avec 61 matchs avec les Fisher Cats du New Hampshire en ligue AA et 30 avec les Bisons de Buffalo en ligue AAA, les performances de Guerrero lui valent d'être désigné meilleur joueur des ligues mineures par USA Today, avec une moyenne au bâton de ,381[1].
Ligue majeure
Vladimir Guerrero Jr. au bâton en .
Considéré comme l'un des meilleurs prospects depuis plusieurs saisons[5], son arrivée en ligue majeure, fortement attendue par les supporteurs des Blue Jays de Toronto, intervient en [6]. Vladimir Guerrero Jr. termine deuxième du Home Run Derby et s'illustre en battant plusieurs records: celui du nombre de coups de circuit au premier tour avec 29 unités, une performance qu'il réitère au deuxième tour avant d'être battu par Pete Alonso en finale[7]. Après une première saison en joueur de troisième but, Vladimir Guerrero est repositionné en joueur de premier but lors de la saison 2020[8].
Sélectionné pour la première fois au match des étoiles de la Ligue majeure de baseball en 2021[9], il est désigné meilleur joueur de la rencontre après avoir envoyé un coup de circuit à 468 ft[10]. Il bat le record de coups de circuit de son père en fin de saison en réalisant son 45e coup de circuit de l'année[11].
En , Guerrero signe un nouveau contrat d'un an d'une valeur de 7,9 millions de dollars avec les Blue Jays[12]. Dès la première semaine de la saison, la vedette des Blue Jays s'illustre en réussissant trois coups de circuit et un double dans une victoire contre les Yankees de New York[13]. Le joueur est sélectionné une nouvelle fois au match des étoiles, titulaire au premier but. En fin de saison, il devient le plus jeune joueur des Blue Jays à atteindre la barre des cent coups de circuit[14].