Willie Greene fut sélectionné en première ronde (18e au total) par les Pirates de Pittsburgh en 1989. Alors dans les ligues mineures avec cette organisation, il est échangé le aux Expos de Montréal, en compagnie du lanceur de relève Scott Ruskin et du voltigeur Moisés Alou, dans une transaction permettant aux Pirates d'acquérir le lanceur partant gaucher Zane Smith.
Les Expos cèdent Greene aux Reds de Cincinnati le en compagnie du joueur de champ extérieur Dave Martinez et de Scott Ruskin, en retour des lanceurs John Wetteland et Bill Risley.
À Cincinnati, Greene fait ses débuts dans les majeures en 1992 et devient un joueur régulier au troisième but à partir de 1996.
Le , il frappe 3 coups de circuit dans un même match, dans un gain des Reds, 6-3 à Cincinnati sur les Cubs de Chicago[1].
Échangé par les Reds le pour le voltigeur Jeffrey Hammonds, Greene termine la saison avec les Orioles de Baltimore.
Il s'aligne avec les Blue Jays de Toronto en 1999 et les Cubs de Chicago, en 2000.
