タファミジス

• トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの末梢神経障害の進行抑制
• トランスサイレチン型心アミロイドーシス（野生型および変異型）

タファミジスは、成人のトランスサイレチンアミロイドーシス（ATTR）患者で、神経機能の喪失（ATTR多発性神経炎、ATTR-PN）または心臓疾患（ATTR心筋症、ATTR-CM）を引き起こす疾患の進行を遅らせる目的で使用される^[7][3][8]。

重大な副作用は設定されていない^[9][10]。

10%の患者に、尿路感染症、膣感染症、上腹部痛、下痢が発生する^[3]。

タファミジスは、シトクロムP450とは相互作用しないと思われるが、BCRP（英語版）を阻害するため、メトトレキサート、ロスバスタチン、イマチニブなどの薬剤の使用に影響を与える可能性がある。また、OAT1（英語版）およびOAT3（英語版）を阻害するため、NSAIDsおよびこれらの輸送体に依存する他の薬剤と相互作用する可能性がある^[3]。

タファミジスは、トランスサイレチン（TTR）タンパク質の2つのチロキシン結合部位のうちの1つに結合することで、正しく折り畳まれた4量体を安定化させる薬理学的シャペロンである^[8]。ATTR患者では、個々のモノマーが4量体から脱落し、誤った立体構造をとって凝集し、凝集体が神経や心筋に悪影響を及ぼす^[8]。

タファミジスは投与後2時間程度で最高血漿濃度に達し、血漿中ではタンパク質とほぼ完全に結合している。前臨床試験の結果から、本剤はグルクロン酸で代謝され、胆汁を介して排泄されると考えられているが、ヒトでは投与量の約59％が糞中に、約22％が尿中に回収される^[3]。

タファミジスの化学名は、2-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸である。この分子には2つの結晶形と1つの非晶質形があり、結晶形の1つを用いて製造されている^[11]。

スクリプス研究所のジェフリー・ケリーらによって1990年代に開発された。タファミジスは、2011年11月に欧州医薬品庁（EMA）より、成人のトランスサイレチン関連遺伝性アミロイドーシスにおける末梢神経障害の遅延を目的として承認された^[5][8]。2012年、米国食品医薬品局（FDA）は、臨床試験で機能的エンドポイントにもとづく有効性が示されなかったことを理由に、販売承認申請を却下し、FDAはさらなる臨床試験を要求した^[12][13][7]。2013年、厚生労働省は、日本人を含めた第I相試験および日本人対象の第III相試験の結果、ならびに外国での臨床成績にもとづき、「トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの末梢神経障害の進行抑制」について承認したが^[14]、さらなる臨床試験で有効性が確認されることが条件とされていた^[15]。

タファミジスは、心臓疾患を引き起こす別の型のATTR（心筋症を伴うATTR、ATTR-CM）の治療にも使用される。この疾患の治療薬として、米国では2019年5月に^[7][16]、欧州連合では2020年に^[17]、日本では2019年3月に^[18]、オーストラリアでは2020年3月に^[19]承認された。

承認の根拠となった主な臨床試験は、441名の成人患者を対象とした国際共同治験（NCT01994889）であり、この試験は、ベルギー、ブラジル、カナダ、チェコ共和国、スペイン、フランス、ギリシャ、イタリア、日本、オランダ、スウェーデン、英国、米国の60施設で実施された^[20]。

ATTR-CMの治療におけるタファミジスの効果と副作用を評価した試験が1件あった^[20]。この試験では、ATTR-CM患者が、タファミジス（20mgまたは80mg）または偽薬のいずれかに無作為に割り付けられ、30か月間投与された^[20]。なお、本試験に参加した患者の約90％は、他の心不全治療薬を服用していた（標準的な治療法と一致）^[20]。

EMA^[5]、FDA^[21]、厚生労働省^[22]はそれぞれ、タファミジスを希少疾病用医薬品に指定した。

製剤としては、タファミジスメグルミンとタファミジスの2つが承認されている^[7][23][20]。タファミジスメグルミン80mgは、タファミジス61mgに相当する^[24]:36。