ドイツ のエアフルト 近郊で、牧師の息子として生まれる。彼の同世代のイギリス人 博物学者たちの多くとは異なり、ベルリン大学 とグライフスヴァルト 大学で科学の専門教育を受け、博士号を取得した。その後、医学 を学び、同時に宗教 に対して疑念を持ち始めて、1846年 に無神論 者となった。さらに自由集会運動（Free Congregation）に加わり、自由恋愛主義 （free love）を支持した。
彼は医学の宣誓で、神への宣誓を求められたためそれを拒否し、また1848年 のプロイセン の革命（フランクフルト国民議会 を参照）が失敗に終わったことに失望し、1852年 に兄弟や妻とともにヘルマン・ブルメナウが開いた町であるブラジル のブルメナウ に移住した。
ブルメナウでは農業に携わる傍ら、州政府の仕事に協力して、あるいは自分のため、アマゾン の自然を研究するため、医者、教師、生物学者としても活動した。彼の発見で重要な物は、ある種の昆虫 が、別の昆虫とそっくりな外見をしていることからどんな利点があるのかを発見したことで、今ではミューラー型擬態
1864年 に『ダーウィンへ贈る（Für Darwin）』という本を書いた。それは5年前にチャールズ・ダーウィン が提唱した進化論 と自然選択説 、および『種の起源 』は事実であると主張する内容だった。これは1869年 に『ダーウィンの主張と事実（Facts and Arguments for Darwin）』と改題され、英訳が出版された。ダーウィンはその翻訳と出版を支援した。しかしこの本は大変読みにくかったため、真価が多くの人に理解されないままだった。
ミューラーはダーウィンと多くの手紙をやりとりした一人で、またミューラーは他にもエルンスト・ヘッケル 、アレクサンダー・アガシ（アメリカの科学者。著名な地質学者で動物学者であったルイ・アガシの息子）らとも手紙での交流があった。また、ダーウィンの『人間の由来と性選択』の為に多くの資料を提供した植物学者であるヘルマン・ミューラー は弟である。
1874年 から1891年 にかけて、ブラジル皇帝ペドロ2世 に招聘された外国人博物学者たちとともに、ブラジルの国立博物館の資料収集を請け負った。
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