ベムラフェニブ
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ベムラフェニブ（Vemurafenib）はB-Raf酵素阻害剤であり、根治不能な進行期悪性黒色腫の治療に用いられる[1]。商品名ゼルボラフ。開発コードRG7204。
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| 臨床データ | |
|---|---|
| 販売名 | Zelboraf |
| 別名 | PLX4032, RG7204, RO5185426 |
| AHFS/ Drugs.com | monograph |
| MedlinePlus | a612009 |
| 医療品規制 |
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| 胎児危険度分類 |
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| 投与経路 | Oral |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
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| CAS登録番号 | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard (EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.287.801 |
| 化学的および物理的データ | |
| 化学式 | C23H18ClF2N3O3S |
| 分子量 | 489.92 g/mol g·mol−1 |
| 3D model (JSmol) | |
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| (verify) | |
承認
作用機序
ベムラフェニブは悪性黒色腫細胞のアポトーシスを誘導する[7]。ベムラフェニブはB-Raf遺伝子がV600E変異を有する場合にMAPK/ERKシグナル伝達経路上のB-Raf/MEK段階を阻害する。
ベムラフェニブはBRAF V600E変異（B-Raf蛋白質の600位のアミノ酸がバリンからグルタミン酸に変化している）を有する場合にのみ作用する。メラノーマの約60%にこの変異が存在する。またより稀なBRAF V600K変異に対しても有効である。これらの変異のないメラノーマ細胞はベムラフェニブによる阻害を受けず、逆に腫瘍の成長を加速させる[8][9]。
抵抗性
ベムラフェニブに対する抵抗性（約40%に現れる）の機序について、下記の3つの事実が明らかになっている。
臨床試験
最初の第I相臨床試験では、ベムラフェニブ（海外での開発コード：PLX4032）は進行メラノーマ患者16人の半数以上の患者で癌細胞が著明に縮小し、比較群に比べて生存期間中央値が6か月延長した[13][14][15][16]。第2の第I相臨床試験はB-RafにV600E変異を有する患者を対象に実施され、約80%の患者で完全奏効または部分奏効したが、縮小効果は2か月から18か月しか継続しなかった[17]。
2010年初め、固形癌に対する第I相臨床試験[18]ならびに転移を有するメラノーマに対する第II相臨床試験[19]が開始された。同時に転移を有する未治療のメラノーマに対する第III相臨床試験（ダカルバジンとの比較試験）が開始された[20]。
2011年6月、第III相臨床試験（BRAF変異メラノーマを対象としたBRIM3試験）が成功したとの結果が公表された[21]。2012年に良好な結果が追加されている[22]。
さらにGDC-0973（マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（MAPKK）阻害薬）との併用試験等の臨床試験が企画されている[21]。
副作用
最大耐用量 (MTD) は960mg×2回/日であり、皮膚障害の外科的切除が必要な症例があった[1]。132人の患者が登録されたBRIM2試験で多く見られた副作用は関節痛 (58%) 、発赤 (52%) 、光線過敏症 (52%) であった。副作用管理のために投与量の調節が必要となった患者は45%であったが、1日投与量の中央値はMTDの91% に相当する1,750mg（1日量）であった[23]。
添付文書に記載されている重大な副作用は、
- 皮膚有棘細胞癌 (18.7%) 、ケラトアカントーマ (10.6%) 、ボーエン病 (0.6%) 、扁平上皮癌（皮膚以外）、原発性悪性黒色腫 (1.1%) などの二次発癌、
- アナフィラキシー、過敏症 (0.9%) 、皮膚粘膜眼症候群 (0.3%) 、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis、略称:TEN）、多形紅斑 (0.3%) 、紅皮症（剥脱性皮膚炎など）(0.9%) 、薬剤性過敏症症候群、
- QT間隔延長 (2.0%) 、肝不全、肝機能障害 (2.0%) 、黄疸
である[24]（頻度未記載は頻度不明）。