プレンティスは1860年合衆国下院議員選挙に出馬したが落選した。南北戦争が始まったとき、ミズーリ州で鉄道線を守っていたが、ユリシーズ・グラントに師団指揮を命ぜられた。その師団はシャイローの戦いで、最初に攻撃を掛けた部隊であり、戦闘開始時間帯に大きな損失を受けた。プレンティスは部隊を建て直し「ホーネッツネスト｣で魂限りの戦いを続けた。
プレンティスはホーネッツネストで2,200名の北軍兵士と共に捕虜になった。南軍第19テネシー歩兵連隊のフランシス・M・ウォーカー中佐にその軍刀を渡して降伏した。この戦闘後、プレンティス隊が南軍の攻撃に長時間耐えて、グラント将軍が反撃を構築し戦いそのものに勝ったので英雄と考えられた。しかし、グラントはこの勝利におけるプレンティスの役割を軽視した。おそらくは2人の将軍の間の嫌悪感によるものと見られている。
プレンティスは捕虜交換の一部として釈放され、少将に昇進し、フィッツ・ジョン・ポーターを告発した軍法会議に参加した。結審のときのプレンティスの異議を唱えた発言がその政治的影響力を傷つけることになった。プレンティスはアーカンソー州に派遣され1863年7月4日のヘレナの戦いに勝利した。1864年、家族の面倒を見るために除隊した。歴史家のエルザ・J・ワーナーは、プレンティスがシャイローとヘレナの戦いでその能力を証明した後で、その力を握りつぶされたと感じたと推量した。
