培養上清治療
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培養上清治療（ばいようじょうせいちりょう、英：Conditioned-medium therapy）は幹細胞治療に対比される概念である。幹細胞治療が幹細胞自体を使用するのに対して、培養上清治療は幹細胞が産生する生理活性物質を含有する培養上清液を用いて疾患を治療または予防することである。
はじまり
幹細胞を損傷した人の組織・臓器を再生するために用いる試みが1980年代に始まった。それ以前は生体の一部や人工材料を移植することで人体の再生が行われていた。その後、人体の最小単位である細胞、なかでも分化能と自己複製能に富む幹細胞を移植材料とする「幹細胞治療」という概念が生まれ、主に骨髄の再生が行われた。それには幹細胞研究の進歩と培養技術の向上が寄与している。その後生体外で幹細胞を使って人工組織・臓器の再生を目指す再生医療の概念が生まれた。
再生医療治療以前
外傷や病気、加齢などで人体の形態・機能が失われたときには、人類は古くから組織の移植や人工材料による再生を行ってきた。それには4つのタイプがある。
- 自家移植（auto-graft）自分の体の一部を別の場所にある欠損を再生するために移植することを指す。皮膚・骨の移植が典型例である。免疫拒絶を受けないが採取部に損傷が生じるのが問題である。
- 他家移植（allo-graft）他人の組織・臓器を人体の再生にもちいること。特別な処置を講じない限り免疫拒絶をうけるので生着しない。免疫抑制剤の投与を前提とした死体腎移植がもっとも一般的である。一方、細胞レベルでの他家移植として骨髄移植がしられる。
- 異種移植（xeno-graft）動物などの組織・臓器を人に移植すること。脱細胞化処理した皮膚や骨の移植が行われている。人獣感染や激しい免疫反応のため臓器レベルでの移植はほとんど行われていない。
- 人工材料（artificial material）合成した生体材料を使用する。アパタイト人工骨、ポリマー人工皮膚などが知られる。工場生産品であるためほぼ無尽蔵の供給が可能であるが、完全な生体組織の再生は期待できない。
幹細胞治療と再生医療
広義の幹細胞治療は、再生医療の概念が生まれる以前からはじまっている。もっとも一般的なものは白血病の治療に行われている骨髄移植である。これは組織適合性の一致した健全な他者から骨髄幹細胞を移植するものである。一方、心臓や腎臓の移植医療における臓器不足が深刻化したことを背景に、幹細胞をつかって人工的に臓器をつくる再生医療の試みが始まった。それまで細胞生物学の分野で続けられてきた幹細胞に関する基礎的な知見を一気に医学応用、それも臓器作りにむけて方向づけたのはこうした強い社会的要請が起因とされる。のち両者は同一の概念として合流するので、ここからは再生医療を幹細胞治療の一部とみなして解説する。
再生医療の歴史
第一世代（1980年～）
この時期の再生医療はそれ以前の人体再生戦略を踏襲していて、その目標は幹細胞を使って生体外で移植組織を作製することであった。自己の培養幹細胞をつかうことで、大量の免疫拒絶を受けない臓器を創出できると標榜された。代表例は全身熱傷に対する培養表皮[1]と膝軟骨欠損に対する培養軟骨[2]の開発である。第一世代で表皮と軟骨が選ばれたのには理由がある。これらはともに単一の細胞であり血管網を必要としない極めて単純な構造をしているからである。培養環境下で作成できる組織としてはこれらが限界であったといえる[1][2]。
第二世代（1990年～）
第一世代の限界をこえて立体構造をもった組織の作製が行われた。そのために幹細胞に三次元的な足場を与える人工材料と、血管構築を促進する生理活性物質の導入が図られた。Tissue Engineering（テッシュ・エンジニアリング、組織工学）という概念の登場である[3]。皮膚においては真皮組織をもつ培養皮膚[4]が作られ、立体構造を持つ培養骨もつくられた[5]。しかし作成できるのは少量の組織に限られた。ここでも血管網の再生が障害となり心臓や肝臓といった大型臓器の生体外構築は実現しなかった。
第三世代（2000年～）
実際の医療現場で切実な要請があったのは皮膚、軟骨、骨という支持組織ではなく、中枢神経[6]や心臓[7]、肝臓[8]といった機能臓器であった。このような複雑で高度な機能をもった臓器の構築には従来の生体外臓器構築という手法は難しいとされていた。そこですでに実績のある幹細胞治療にならい、経血管的あるいは直接注入によって幹細胞を供給（移植）して臓器機能を再生する手法に転換がなされた[6][7]。幹細胞は移植された部位で必要とされる細胞に分化し実質臓器を再構築すると考えられていた。例えば脊髄に移植された幹細胞は神経細胞に分化し、心臓に移植された細胞は心筋細胞に分化し、外傷や老化によって減少した実質細胞を補充する。 幹細胞の移植方法も局所注入による臓器の損傷を避けるために遊離細胞（ばらばらの細胞）を末梢血管から注入し臓器に運ぶ方法がとられるようになった。血中に入った幹細胞は傷んだ臓器に自然と集中し（ホーミング現象）その部位で臓器を再構築する、と考えられた。この時点でいわゆる再生医療と幹細胞治療の概念が合流したと一部意見がある[8]。
第四世代（2010年～）
幹細胞は損傷した臓器に到達し、脊髄[7]、心臓、肝臓[8]といった重要臓器でその検証が行われている。その結果、移植した幹細胞の多くが短期間で消滅し実質細胞として臓器構築に参加する細胞はごくわずかであることがわかった。こうした中、新たに登場したのが、パラクライン理論（Paracrine theory ）である。つまり移植した幹細胞が実質臓器をつくるのではなく、幹細胞から分泌した生理活性物質（パラクライン・ファクター：Paracrine factor ）が、内在性の幹細胞を活性化させそれらが臓器を再生させるという考え方である。この仮説によれば、パラクライン・ファクターこそが臓器再生の主役であり、移植した幹細胞はそれを産生し運搬する道具と考えられる。その仮説に基づくとパラクライン・ファクターを含む幹細胞の培養上清は幹細胞移植と同じ再生効果を示すはずであり、そこから培養上清治療の概念が発展した。
