Azinomycine

Azinomycin B wurde erstmals 1954 aus Streptomyces sahachiroi isoliert und damals noch als Carzinophilin A bezeichnet.^[1] Beide Vertreter wurden 1986 aus dem Bakterium Streptomyces griseofuscus isoliert, das aus einer japanischen Bodenprobe stammte. Die Azinomycine sind strukturell eng verwandt mit Ficellomycin.^[2] Ein wahrscheinlicher aber nicht in allen Details experimentell bestätigter Biosyntheseweg für Azinomycin B wurde anhand genetischer Untersuchungen formuliert. Die Biosynthese läuft über den Polyketid-Weg. 5-Methylnaphthalin-1-carbonsäure wird aus Acetyl-CoA und Malonyl-CoA aufgebaut, dann hydroxyliert und die Hydroxygruppe methyliert. Die Struktureinheit mit bicyclischer Struktur und Aziridinring wird vermutlich ausgehend von 2-Aminoadipinsäure gebildet. Zunächst wird dabei die Aminogruppe acetyliert (eine Art „Schutzgruppe“), dann die weitere entfernte Carboxygruppe phosphoryliert und zum Aldehyd reduziert. Anschließend werden in der Seitenkette in mehreren Schritten die noch fehlenden Atome für den Bicyclus eingeführt. Dann werden die beiden Ringe aufgebaut und die N-Acetylgruppe wieder abgespalten. Die beiden Einheiten ergeben zusammen mit 2-Ketoisovaleriansäure (vermutlich aus Valin) das Grundgerüst der Azinomycine. Als vierter Baustein kommt Threonin hinzu. Zuletzt finden noch einige kleinere Veränderungen statt: Epoxidieurng, Acetylierung und Modifikation des Threonin-basierten Strukturteils.^[1]

Eine Totalsynthese von Azinomycin A ausgehend von 3-Methoxy-5-methylnaphthalin-1-carbonsäure wurde beschrieben. Diese wird zunächst mit Phosphorpentachlorid in ein Carbonsäurechlorid überführt und dann unter Einwirkung von Dimethylaminopyridin und Triethylamin mit 3,4-Epoxy-2-hydroxy-3-methylbutansäurebenzylester gekoppelt. Der Benzylester kann dann mittels Hydrierung an Palladium entfernt werden.^[3]

Ein zweiter Synthesebaustein wird ausgehend von einem Phosphonat hergestellt, dass eine Boc-geschützte Aminogruppe und eine Methoxycarbonylgruppe aufweist. Der Methylester wird mittels Lithiumhydroxid hydrolysiert und die Carbonsäure dann mittels EDCI und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol an 1-Amino-2-propanol gekuppelt. Die Boc-Schutzgruppe kann dann durch Hydrierung entfernt werden. Die beiden so erhaltenen Bausteine können dann mittels EDCI miteinander verbunden werden. Die im vorherigen Schritt eingeführte Hydroxygruppe wird dann durch Swern-Oxidation zum Keton oxidiert.^[3]

Anschließend wird ein aus 3-Hydroxy-4-methoxymethoxy-1,5-hexadien zugänglicher Aldehyd, der schon den Aziridin-Ring enthält, mittels Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion, eingeführt. Dieser trägt eine Triethylsilylschutzgruppe für die spätere freie Hydroxygruppe und eine Boc-Schutzgruppe am N des Aziridins. Mittels N-Bromsuccinimid und Kalium-tert-butanolat kann ein Bromatom eingeführt werden, um den Fünfring aufzubauen. Cyclisierung ist möglich im Basischen möglich, nachdem die N-Boc-Gruppe mit Palladium(II)-chlorid und Triethylsilan abgespalten wird. Die Silylschutzgruppe kann mittels Tetrabutylammoniumfluorid entfernt werden. Das so erhaltene Azinomycin A ist, im Gegensatz zum silylgeschützten, direkten Vorläufer, sehr instabil.^[3]

Die Azinomycine wirken stark cytotoxisch und antineoplastisch. Als wahrscheinlicher Mechanismus gilt die interne Vernetzung von DNA (interstrand crosslinking), also die Ausbildung kovalenter Bindungen zwischen DNA-Basen, durch die Epoxid- und die Aziridin-Einheit. Ein analoger Mechanismus wird pharmazeutisch angewandt, zum Beispiel bei Cisplatin und Melphalan.^[2]