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Capmatinib
chemische Verbindung
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Capmatinib ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Tyrosinkinase-Hemmer, der zur Behandlung einer bestimmten Form des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC) verwendet wird. Unter dem Namen Tabrecta (Hersteller: Novartis) wurde er erstmals 2020 in den USA zugelassen. Die Anwendung erfolgt oral (Einnahme).
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| Strukturformel | ||||||||||||||||||||||
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| Allgemeines | ||||||||||||||||||||||
| Freiname | Capmatinib[1] | |||||||||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C23H17FN6O | |||||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||||||||
| ATC-Code | ||||||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse |
Antineoplastika | |||||||||||||||||||||
| Wirkmechanismus |
Hemmung der Met-Rezeptor-Tyrosinkinase | |||||||||||||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||||||||||||||
| Molare Masse | 412,42 g·mol−1 | |||||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||||||||
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| Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||||||||||||||
Eigenschaften
Arzneilich wird der Wirkstoff in Form seines Salzsäuresalzes Capmatinibdihydrochlorid-Monohydrat[3] verwendet (molare Masse 503,36 g·mol−1, Summenformel C23H19Cl2FN6O · H2O). Dies ist ein gelbes Pulver, das in wässrigen Lösungen bei pH-Werten von 1 und 2 leicht löslich ist. Mit zunehmenden pH bis hin zum Neutralpunkt nimmt die Löslichkeit ab. Der pKa1 beträgt 0,9 (berechnet), der pKa2 4,5 (experimentell) und der pKOW (Logarithmus des Verteilungskoeffizienten für n-Octanol/Acetatpuffer pH 4,0) beträgt 1,2.[4]
Anwendungsgebiet
Capmatinib wurde 2020 in den USA[5][6] und Japan[7] und 2021 in der Schweiz[8] befristet zugelassen für die Erst- und Zweitlinientherapie des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC) mit einer MET-Exon-14-Skipping-Mutation. Im Jahr 2022 folgte in der EU die Zulassung für die Zweitlinientherapie.[9]
Wirkungsmechanismus
Capmatinib hemmt mit hoher Selektivität den Mesenchymal-epithelial Transition Factor (Met, MET-Rezeptortyrosinkinase, c-Met, HGFR), eine Rezeptor-Tyrosinkinase, deren Abbau beim Vorliegen einer MET-Exon-14-Mutation gestört ist. In der Folge werden die Met-Phosphorylierung (sowohl die Autophosphorylierung als auch die durch den Liganden Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) ausgelöste Phosphorylierung) sowie die Met-vermittelte Phosphorylierung von nachgeschalteten Signalproteinen gehemmt und dadurch die Proliferation und das Überleben von Met-abhängigen Krebszellen verhindert.[4]
Eine erhöhte Tyrosinkinase-Aktivität wird bei zahlreichen Tumoren beobachtet, weswegen seit einigen Jahren Met-Inhibitoren zunehmend in den Fokus für neue onkologische Therapieoptionen rücken, da sie spezifisch auf einzelne Krebszellen abzielen.[11] Tabrecta ist das erste zugelassene Arzneimittel, das spezifisch auf fortgeschrittene Lungenkarzinome mit spezieller Mutation abzielt.[6] Die Mutation muss mit einem entsprechend validierten Test nachgewiesen sein.[6] Etwa 3 bis 4 % der mit metastasiertem NSCLC diagnostizierten Patienten haben eine MET-Exon-14-Skipping-Mutation.[6]
Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter der Behandlung mit Capmatinib beobachtet wurden, waren periphere Ödeme, Übelkeit, Müdigkeit, Erbrechen, Kurzatmigkeit (Dyspnoe) und verminderter Appetit.[4] Schwerwiegende Nebenwirkungen sind das Risiko für eine Lungenentzündung (Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung) oder für Leberschädigungen.[8] Tierversuche deuten auf ein Risiko für eine UV-Lichtempfindlichkeit hin, so dass während der Behandlung eine Exposition gegenüber Sonnenlicht zu vermeiden ist. Ferner wirkte Capmatinib im Tierversuch embryo- und fetotoxisch.[4][8]
Klinische Prüfung
Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der zentralen multizentrischen, nicht randomisierten, offenen Multi-Kohorten-Studie Geometry mono-1 Phase II.[12] In der Patientengruppe mit MET-Exon-14-Mutation (n = 97) betrug die objektive Gesamtansprechrate (ORR) 68 % bei zuvor noch nicht behandelten (n = 28) und 41 % bei zuvor bereits behandelten Patienten (n = 69). Die mittlere Ansprechdauer (DOR) lag bei 12,6 Monaten bei therapienaiven Patienten und bei 9,7 Monaten bei zuvor behandelten Patienten.[4]
Handelsnamen
Tabrecta (CH, EU, J, USA)
Literatur
- T. Reungwetwattanaa, Y.Liang, V. Zhu, S.-H. Ignatius Ou: The race to target MET exon 14 skipping alterations in non-small cell lung cancer: The Why, the How, the Who, the Unknown, and the Inevitable. In: Lung Cancer. Band 103, 2017, S. 27–37, doi:10.1016/j.lungcan.2016.11.011.