Achondroplasie
Krankheit, Form der Kleinwüchsigkeit
From Wikipedia, the free encyclopedia
Die Achondroplasie ist die häufigste Form des genetisch bedingten Kleinwuchses. Betroffene fallen vor allem durch stark verkürzte Arme und Beine und einen großen Kopf auf.
| Klassifikation nach ICD-10 | |
|---|---|
| Q77 | Osteochondrodysplasie mit Wachstumsstörungen der Röhrenknochen und der Wirbelsäule |
| Q77.4 | Achondroplasie |
| ICD-10 online (WHO-Version 2019) | |
| Klassifikation nach ICD-11 | |
|---|---|
| LD24.00 | Achondroplasie |
| ICD-11: Englisch • Deutsch (Vorabversion) | |
Bezeichnung
Im Jahre 1878 wurde der Begriff Achondrodysplasie durch den französischen Arzt Joseph Marie Jules Parrot geprägt.[1]
Die Bezeichnung Achondroplasie (wörtlich: fehlende Knorpelbildung) ist rein historisch bedingt und erklärt weder die Ursache noch die Erscheinungen dieser Störung.[2.1]
Weitere Bezeichnungen, die jedoch veraltet und nicht mehr gebräuchlich sind, sind Chondrodystrophie, Chondrodystrophia fetalis (oder foetalis), Parrot-Syndrom oder Kaufmann-Syndrom (unter Referenz auf den deutschen Pathologen Eduard Kaufmann).[3][2.1]
Häufigkeit
Achondroplasie ist in den meisten Ländern die häufigste genetisch bedingte Kleinwuchsform. Sie tritt mit einer Inzidenz von 1 auf 20.000 Geburten auf.[4] Damit gehört sie, wie alle Arten von Kleinwuchs, zu den Seltenen Krankheiten.
Ursache
Die Achondroplasie ist eine Störung der enchondralen Ossifikation. Dies ist das Knochenwachstum, das in den Wachstumsfugen der langen Röhrenknochen der Extremitäten stattfindet und den wesentlichen Anteil der Körpergröße ausmacht. Dadurch bleiben die langen Röhrenknochen wesentlich kürzer, während andere Knochen, die durch eine desmale Ossifikation gebildet werden, wie die meisten Knochen des Rumpfes, nicht betroffen sind. Dadurch entsteht ein dysproportionaler Kleinwuchs, bei dem Rumpf und Kopf relativ länger als die Extremitäten sind.
Le Merrer entdeckte 1994, dass eine Mutation im Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-Gen FGFR-3 (englisch: Fibroblast Growth Factor Receptor 3) für die Achondroplasie verantwortlich ist. Dabei handelt es sich fast immer um eine aktivierende Punktmutation. In 96 % der Fälle liegt eine G(1138)A-Punktmutation im FGFR-3-Gen vor. Dadurch kommt es zu einem Aminosäureaustausch in Position 380 des Proteins, aus Glycin wird Arginin (Gly380Arg). In 3 % der Fälle lässt sich eine G(1138)C-Punktmutation nachweisen, welche ebenfalls einen Glycin-zu-Arginin-Austausch zur Folge hat.
Der FGF-Rezeptor 3 (FGFR3) ist ein Protein der Zellmembran und eine Tyrosinkinase, die durch Phosphorylierung aktiviert wird. FGFR3 ist ein negativer Regulator der Proliferation der Knorpelzellen (Chondrozyten) und der Zelldifferenzierung in den Wachstumsfugen und hemmt auch die Synthese der extrazellulären Knorpelmatrix. Durch eine aktivierende Mutation des FGFR3 werden also die Knorpelzellen stärker gehemmt und weniger Knorpelmatrix gebildet, und in der Folge kann nur eine verminderte Ossifikation erfolgen.
Die intrazelluläre Signalweiterleitung vom FGFR3 erfolgt über den STAT1-Signalweg und den MAPK-Signalweg.[5]
Die Achondroplasie wird autosomal-dominant vererbt, das heißt, sie kann nur von selbst Betroffenen weitervererbt werden. Dies ist bei etwa 20 % der mit Achondroplasie geborenen Kindern der Fall. Bei den restlichen circa 80 % liegt eine Neumutation des FGFR3-Gens vor; der Kleinwuchs entsteht also unabhängig von der Größe der Eltern. Embryos mit homozygoter Mutation (sowohl die väterliche als auch die mütterliche Variante des Gens sind verändert) sind nicht lebensfähig und sterben kurz nach der Geburt oder bereits im Mutterleib (Thanatophore Dysplasie).
Allgemeine Symptome der Mutation
Die Achondroplasie führt zu einem dysproportionierten Kleinwuchs. Da die unübliche Knorpelbildung insbesondere in den Röhrenknochen eine regelgerechte Entwicklung nicht möglich werden lässt, sind stark verkürzte Extremitäten bei normaler Rumpfgröße charakteristisch. Während das Längenwachstum gestört ist, ist das Dickenwachstum weitgehend normal.
Weitere Symptome bei betroffenen Menschen sind:
- vergleichsweise kurze Finger
- vergrößerter Abstand zwischen dem 3. und 4. Finger („Dreizackhand“)
- vergleichsweise kurzer Hals und großer Kopf mit vorgewölbter Stirn und unüblicher Schädelbasis
- schmales Gesicht mit Sattelnase
- häufig Hohlkreuz (Hyperlordose) oder eine Kyphose
- angeborene Enge des Hinterhauptslochs und des gesamten Wirbelkanals (Spinalkanalstenose)
- häufig O-Beine oder X-Beine
- häufige Mittelohrentzündungen (aufgrund verengter Eustachi-Röhre)
- charakteristische Hautfalten (die Haut ist für die verkürzten Extremitäten zu weit)
Aufgrund ihres relativ langen Rumpfes haben von Achondroplasie betroffene Menschen eine fast normale Sitzhöhe. Ausgewachsen erreichen sie eine Körpergröße zwischen 120 und 148 cm.
Diagnose und Differentialdiagnose
Klinisch zur Abgrenzung gegenüber Hypochondroplasie und Pseudoachondroplasie sind wichtige Aspekte der große Kopf (Megalenzephalie) mit Balkonstirn und flacher Nase, Prognathie.
Radiologische Kriterien sind:
- Verbreiterte Metaphysen bei normalen Epiphysen
- Überproportional verkürzter Humerus und Femur
- Schmales Kreuzbein, breite Beckenschaufel mit horizontalem und breitem Pfannendach
- Verschmälerter Abstand der Bogenwurzeln nach kaudal zunehmend, verkürzte Pedikel mit eventueller Spinalstenose, keilförmige Deformierung der Wirbelkörper
- Brachydaktylie mit Dreizackhand[6]
Therapie
Eine Steigerung des Längenwachstums ist nur vor Wachstumsabschluss möglich, solange die Wachstumsfugen noch nicht geschlossen sind. Diese Möglichkeit besteht erst seit 2021. Nach Wachstumsabschluss bleibt neben der operativen Extremitätenverlängerung lediglich eine symptomatische Therapie. Bei funktionellen Behinderungen durch die Beinachsen- und Wirbelsäulenstellung sowie bei beginnenden Lähmungen können dekomprimierende und stabilisierende Eingriffe an der Wirbelsäule vorgenommen werden.
Vosoritid
Im Wachstumsalter kann das Längenwachstum durch Vosoritid der Firma BioMarin gesteigert werden. Dieses Peptid-Medikament wurde 2021 durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) in Europa und die Food and Drug Administration (FDA) in den USA zugelassen, seit 2023 beträgt das Mindestalter vier Monate.
Vosoritid ist ein Peptid, das ein rekombinantes Analogon des Natriuretischen Peptids Typ C (CNP) ist und subkutan appliziert wird. Es aktiviert bei Chondrozyten die intrazelluläre Signalübertrgaung über den MAPK-Signalweg und steigert so das Längenwachstum.
Infigratinib
Ein zweites Medikament, das bei Patienten mit Achondroplasie das Längenwachstum im Wachstumsalter beschleunigen kann, ist Infigratinib, das oral gegeben werden kann. Dabei handelt es sich um einen Tyrosinkinase-Inhibitor, der selektiv alle FGF-Rezeptoren (1–3) hemmt.
Das Medikament ist in den USA bereits seit 2021 in der Onkologie zur Behandlung metastasierter (gestreuter) Gallengangskarzinome zugelassen. In einer 2025 publizierten multizentrischen klinischen Phase-II-Studie mit 72 Kindern zwischen 3 und 11 Jahren zeigte sich innerhalb von 18 Monaten eine deutliche Zunahme der Wachstumsrate bei guter Verträglichkeit. Für die Achondroplasie ist das Medikament 2025 noch nicht zugelassen.[7]
Während Vosoritide als CNP-Analogon nur den MAPK-Signalweg aktiviert, wirkt Infigratinib durch die Hemmung der hemmenden FGF-Rezeptoren aktivierend auf beide intrazelluläre Signalwege. Es wird vermutet, dass dies die größere Zunahme des Wachstums durch Infigratinib mit +2,5 cm pro Jahr gegen +1,57 cm pro Jahr unter Vosoritid erklären könnte.[5]
Selektive FGFR3-Tyrosinkinase-Inhibitoren werden in der Therapie der Achondroplasie erprobt, da sie selektiv nur den FGFR3-Signalweg hemmen und weniger Nebenwirkungen erzeugen als Infigratinib. TYRA-300 und Vepugratinib sind aktuelle Kandidaten.[8]
Operative Eingriffe
Bei einem Teil der Betroffenen werden operative Eingriffe nötig. Nach Daten von 2019 wird bei etwa 10 % der Kinder mit Achondroplasie das Hinterhauptsloch (Foramen magnum) operativ erweitert.[2.2]
Ein Teil der Betroffenen entwickelt im Schulalter so starke O-Beine, dass sie beim Gehen beeinträchtigt sind und ein Eingriff zur Begradigung sinnvoll ist. Dabei muss eine Osteotomie durchgeführt werden und die korrigierte Knochenachse mit einer Osteoesynthese fixiert werden. Durch das verbleibende Wachstum kann es jedoch wieder zu einer Fehlstellung kommen.
Im Wachstumsalter kann dies eine Epiphyseodese sein, bei der die schneller wachsende Seite der Wachstumsfuge durch eine Osteosynthese gehemmt wird. Dies können eine Metallplatte („8-plate“ oder andere) oder Schrauben sein.
Auch nach Wachstumsabschluss kann eine definitive korrigierende Osteotomie erfolgen, bei der ebenfalls eine Osteosynthese zur Stabilisierung eingebracht werden muss.[2.3]
Siehe auch
Literatur
- W. Schuster, D. Färber (Hrsg.): Kinderradiologie. Bildgebende Diagnostik. Springer, 1996, ISBN 3-540-60224-0.
- J. W. Spranger: Bone Dysplasias. Urban & Fischer, 2002, ISBN 3-437-21430-6.
Weblinks
- Achondroplasie. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)