Arginin

De-Novo-Biosynthese und Harnstoffzyklus

Die De-Novo-Biosynthese von Arginin beim Menschen geht von Glutamin aus. Dieses wird zu Glutaminsäure deaminiert und dann weiter zu Glutamat-5-semialdehyd umgesetzt. Durch Transaminierung von einem zweiten Glutaminsäuremolekül entsteht daraus Ornithin, das in den Harnstoffzyklus eintritt.^[11] In Bakterien verläuft die Biosynthese über acetylierte Intermediate. Glutamat wird zu N-Acetylglutamat acetyliert, dann über N-Acetylglutamylphosphat und N-Acetylglutamatsemialdehyd zu N-Acetylornithin umgesetzt. Entfernung der Acetylgruppe ergibt Ornithin, das in den Harnstoffzyklus eintritt. Die Deacetylierung ist entweder durch einfache Hydrolyse möglich (mit Acetylornithinase) oder durch Übertragung der Acetylgruppe auf Glutaminsäure unter Rückgewinnung von N-Acetylglutamat. Die Acetylierung dient vermutlich der Trennung der Biosynthesewege von Arginin und Prolin, da das nichtacetylierte Glutamat-5-semialdehyd leicht zu Pyrrolin-5-carbonsäure cyclisiert.^[12] Der Biosyntheseweg zu Ornithin als Vorläufer des Arginins über N-Acetylglutamat mit Rückgewinnung der Acetylgruppe kommt neben vielen Bakterien auch bei Pflanzen und Pilzen vor, aber nicht bei Tieren. Arginin entsteht aus dem Ornithin dann über den Harnstoffzyklus.^[13]

Im Harnstoffzyklus findet die Umsetzung von Ornithin mit Carbamoylphosphat durch Ornithin-Transcarbamoylase zu Citrullin in den Mitochondrien statt. Die weiteren Reaktionen finden im Cytosol statt. Citrullin und Aspartat werden durch die Argininosuccinat-Synthase zu Argininosuccinat umgesetzt. Dieses wird durch die Argininosuccinat-Lyase unter Abspaltung von Fumarat zu Arginin umgesetzt. Arginin kann wiederum durch Arginase unter Freisetzung von Harnstoff zu Ornithin umgesetzt werden, womit sich der Kreis schließt.^[14]

Dies dient unter anderem der Ausscheidung von Stickstoff. Aus Ammoniak und Kohlenstoffdioxid wird Carbamoylphosphat gebildet, dass in den Zyklus eintritt. Das Kohlenstoff- und das Stickstoffatom finden sich am Ende im Harnstoff wieder, das zweite Stickstoffatom stammt aus Aspartat. Der Harnstoff entsteht in der Leber und wird über das Blut in die Niere transportiert und dann im Urin ausgeschieden, wo der Harnstoff etwa 90 % des Stickstoffs ausmacht.^[14] Die Ausscheidung von Stickstoff in Form von Harnstoff findet sich bei Säugetieren, während bei Fischen meist direkt Ammonium ausgeschieden wird und bei Reptilien und Vögeln Harnsäure.^[15]

Energiespeicher

Durch Phosphorylierung von Arginin entsteht Argininphosphat, dass als Energiereserve bei Lebewesen dient. Es kann seine Phosphatgruppe auf Adenosindiphosphat übertragen, was eine sehr schnelle Rückgewinnung von Adenosintriphosphat (ATP) ermöglicht. Man spricht von einem Phosphagen. Argininphosphat kommt in dieser Funktion vor allem in Wirbellosen vor, in Säugetieren kommt stattdessen Kreatinphosphat zum Einsatz.^[16] Zeitweise wurde sogar angenommen, dass Wirbellose immer Argininphosphat und Wirbeltiere immer Kreatinphosphat nutzen. Später hat sich jedoch herausgestellt, dass beide Varianten bei den Wirbellosen vorkommen, bei Stachelhäutern sogar beide zusammen, und dass es noch weitere Phosphagene gibt.^[17]

Bei Mollusken dient die Umsetzung von Arginin mit Pyruvat außerdem der Rückgewinnung von verbrauchtem NAD+ in der Glycolyse. Die Glycolyse und gleichzeitige Nutzung von Argininphosphat dient der anaeroben Energiegewinnung. Dabei kann ATP für die schnelle Fortbewegung über eine kurze Dauer gewonnen werden. Bei den Wirbeltieren und vielen Wirbellosen funktioniert die Rückgewinnung von NAD+ bei der Glycolyse über die Umsetzung von Pyruvat zu Lactat, während bei Mollusken und einigen anderen Taxa der Wirbellosen zusätzlich oder sogar ausschließlich Pyruvat mit Aminosäuren (Arginin, Alanin, Glycin) zu Opinen umgesetzt wird. Bei vielen Muscheln und Schnecken und insbesondere bei Kopffüßern ist dies die Bildung von Octopin aus Pyruvat und Arginin, unter anderem bei Octopus octopodia, in dem das Octopin erstmals entdeckt wurde.^[11]

Auch Kreatin als Energiespeicher benötigt für die Biosynthese Arginin. Arginin und Glycin werden durch die Arginin:Glycin-Amidinotransferase zu Ornithin und Guanidinoessigsäure umgesetzt. Letzteres wird durch die Guanidinoacetat-Methyltransferase mit S-Adenosylmethionin zum Kreatin methyliert.^[18] Bei Menschen wird etwa 20–30 % des täglich verfügbaren Arginins in Kreatin umgewandelt. ATP wird in großen Mengen gebraucht, weist aber durch negative Ladungen eine geringe Diffusion auf. Kreatinphosphat kann aus Adenosintriphosphat und Kreatin gebildet werden und andererseits wieder Adenosindiphosphat zu Adenosintriphosphat umsetzen. Deshalb werden Energieäquivalente in vielen Säugetierzellen mittels Kreatinphosphat von den Mitochondrien ins Cytosol überführt.^[15]

Bildung von Stickstoffmonoxid

L-Arginin ist beim Menschen und bei vielen anderen Tieren die alleinige Vorstufe von Stickstoffmonoxid (NO), einem der kleinsten Botenstoffe im menschlichen Körper. Durch NO-Synthasen (Stickstoffmonoxid-Synthasen) entstehen aus L-Arginin der Endothelium-derived relaxing Factor (EDRF), der als NO identifiziert wurde. EDRF führt physiologisch zu einer Gefäßerweiterung, indem das NO in die Muskelschicht der Gefäße diffundiert. Es aktiviert dort die lösliche Guanylatcyclase und führt so zur Erschlaffung der glatten Muskulatur und zum Nachlassen des Gefäßtonus. Studien zeigen, dass Arginin über diese Gefäßerweiterung einen erhöhten Blutdruck signifikant senken kann.^[19]

Agmatin und Polyamine

Die Decarboxylierung von Arginin durch Arginindecarboxylase ergibt Agmatin, das als Neuromodulator wirkt und einen alternativen Vorläufer für die Synthese von Polyaminen darstellt. Letztere sind bei Säugetieren essentiell für verschiedene posttranslationale Modifikationen, unter anderem an Histonen.^[15] Agmatin kann zu N-Carbamoylputrescin und dann zu Putrescin umgewandelt werden. Alternativ entsteht letzteres durch Decarboxylierung von Ornithin. Putrescin kann zunächst zu Spermidin und dann zu Spermin, den anderen Polyaminen, umgesetzt werden.^[20] Wie viel Putrescin jeweils aus Agmatin und aus Ornithin entsteht, ist nicht im Detail bekannt.^[15]

Diverse pflanzliche Alkaloide wie Nicotin und die Tropanalkaloide Cocain, Hyoscyamin und Scopolamin werden in Pflanzen aus Putrescin gebildet. Dieses entsteht meist aus Ornithin, kann aber auch aus Arginin gebildet werden.^[21] Auch Homospermidin als Vorläufer der Pyrrolizidinalkaloide (zum Beispiel Senecionin) wird aus Arginin oder Ornithin über Putrescin gebildet.^[22]

Auch bei Bakterien können sowohl Arginin als auch Ornithin in Putrescin umgewandelt werden. Welcher Weg auftritt, hängt davon ab, ob Arginin in Ornithin umgewandelt oder anderweitig verwertet wird und wie viel Arginin verfügbar ist. Prokaryoten, die über Arginin-Decarboxylase verfügen sind unter anderem Enterobakterien, Mycobakterien sowie Vertreter von Aeromonas und Pseudomonas.^[23]

Weitere abgeleitete Verbindungen

Arginin kann von Säugetieren über Glutamat-5-semialdehyd und Pyrrolin-5-carbonsäure zu Prolin umgewandelt werden.^[15] Auch bei Bakterien kommt die Umwandlung von Arginin in andere Aminosäuren vor, so können Vertreter der Gattung Bacillus Arginin über Ornithin zu Prolin oder Glutaminsäure umwandeln.^[24]

Die Solanum-Alkaloide (aus der Pflanzenfamilie Nachtschattengewächse) und Veratrum-Alkaloide (Gattung Veratrum) werden aus Cholesterol biosynthetisiert. Stickstoff wird durch Transaminierung aus Arginin eingeführt.^[25]

Vargulin ist ein Luciferin, das von Muschelkrebsen aus Arginin, Tryptophan und Isoleucin gebildet wird und der Erzeugung von Biolumineszenz in Form von blauem Licht dient. Bei der Biolumineszenz entsteht durch Reaktion eines Luciferins mit einer Luciferase ein energetisch angeregtes Molekül als Produkt, das Licht freisetzt. Vargulin kommt in den Gattungen Vargula und Cypridina vor, sowie bei einigen Arten von Fischen, die sich von Muschelkrebsen ernähren und die Verbindung über die Nahrung aufnehmen.^[26]

Energetische Verwertung

Verschiedene Bakterien können Arginin energetisch verwerten. Dabei wird es zuerst durch Arginin-Deiminase zu Citrullin umgesetzt, dann durch Ornithin-Transcarbamylase zu Ornithin und Carbamoylphosphat. Durch den Abbau des Carbamoylphosphats mittelsCarbamatkinase zu Ammoniumhydrogencarbonat kann ein Molekül ATP aus ADP gewonnen werden. Diverse Prokaryoten nutzen Arginin als ausschließliche Energiequelle. Dazu gehören beispielsweise Vertretern von Mycoplasma, Bacillus, Spirochaeta, Vertreter der zu den Archaeen gehörenden Halobakterien, sowie Streptococcus faecalis und Pseudomonas aeruginosa. Der dabei genutzte Reaktionsweg kommt aber auch Vertretern von Aeromonas und Spiroplasma, anderen Vertretern von Pseudomonas, sowie Clostridien und Cyanobakterien vor. Viele Bakterien, die diesen Reaktionsweg nutzen, scheiden große Mengen Ornithin aus, was darauf hindeutet, dass nur die Guanidinogruppe genutzt wird. Bei einigen Bakterien kann Arginin auch als ausschließliche Stickstoffquelle dienen, zum Beispiel Aeromonas formicans oder Bacillus licheniformis.^[27] Ein weiterer Abbauweg für Arginin, der beispielsweise in diversen Arten von Pseudomonas vorkommt, nutzt Arginin-Succinyltransferase. In diesem Reaktionsweg wird das Kohlenstoffatom der Arginin-Guanidinogruppe in Kohlenstoffdioxid umgewandelt und NADH gewonnen.^[28]

Stickstoffreserve

Cyanophycin ist ein Polymer mit einer Kette aus Asparaginsäure-Einheiten mit Arginin als Seitenketten. Es wird von Cyanobakterien und anderen Bakterien entweder direkt aus Arginin und Asparaginsäure gebildet oder aus dem entsprechenden Dipeptid, β-Aspartylarginin, und dient als Speicherform für Stickstoff.^[29]

Bei Pflanzen, insbesondere Bäumen, spielt Arginin ebenfalls eine Rolle zur Speicherung von Stickstoff. Bei erhöhtem Angebot an Stickstoff wird verstärkt Arginin, dass den höchsten Stickstoffanteil der Aminosäuren hat, gebildet und als freie Aminosäure oder in Proteinen gespeichert. Bäume weisen außerdem Transportproteine zur Aufnahme von Arginin aus dem Boden auf, bei Nadelbäumen ist es eine bevorzugte Stickstoffquelle. Bei verschiedenen Untersuchungen wurde im Vergleich zu anderen Aminosäuren viel freies Arginin im Xylem von Bäumen gefunden, beispielsweise bei Zitrusfrüchten. Aus argininhaltigen Speicherproteinen wird das Arginin bei Bedarf zurückgewonnen. Auch für die Bereitstellung von Stickstoff bei der Keimung kommt Arginin zum Einsatz, was anhand der See-Kiefer untersucht wurde.^[30]

Proteinbiosynthese

Proteine entstehen durch Übersetzung genetischer Informationen aus Messenger-RNA (mRNA) in der Translation an den Ribosomen. Die Information ist in Einheiten zu je drei RNA-Basen aufgeteilt, die Codons heißen und jeweils eine Aminosäure codieren (zusätzlich gibt es Stopcodons). Mit den vier Basen, Adenin (A), Guanin (G), Uracil (U) und Cytosin (C), und drei pro Codon ergeben sich insgesamt 64 mögliche Codons für 20 Aminosäuren, sodass alle Aminosäuren (außer Tryptophan) mehrfach codiert sind und zwei bis sechs mal vorkommen.^[32] Im genetischen Standardcode codieren sechs Basentripletts für Arginin, darunter alle vier die mit CG beginnen (CGU, CGC, CGA und CGG) sowie zwei die mit AG beginnen (AGA und AGG).^[33.1] In diversen anderen genetischen Codes gibt es weniger Arginin-Codons: In tierischen Mitochondrien sind AGA und AGG anders belegt. So sind sie bei Wirbeltieren dort stattdessen Stopcodons, bei den meisten Wirbellosen codieren sie stattdessen für Serin und bei Manteltieren für Glycin.^[34] Weitere Abweichungen gibt es beim mitochondrialen Code der Rhabdopleuridae und Cephalodiscidae, wo AGA für Serin und AGG für Lysin codiert.^[35] Durch eine Interaktion mit dem negativ geladenen Austrittstunnel von Ribosomen verringern positiv geladene Aminosäuren beim Einbau in Peptide die Translationsgeschwindigkeit, was insbesondere für Lysin und Arginin gilt.^[36]

Posttranslationale Modifikationen

Die Methylierung von Arginin ist eine wichtige posttranslationale Modifikation von Arginin in Histonen und anderen Proteinen. Je nach katalysierendem Enzym wird Methylarginin (mit einer Methylgruppe) beziehungsweise symmetrisches Dimethylarginin oder asymmetrisches Dimethylarginin (mit je zwei Methylgruppen) gebildet.^[15]

Eine andere posttranslationale Modifikation von Argininen in Proteinen ist die Citrullinierung, also die Umwandlung in Citrullin durch Peptidylarginin-Deiminase, welche die Eigenschaften der Seitenkette stark ändert, da deren positive Ladung so verloren geht.^[15]

Arginin ist eine häufige Aminosäure in Histonen und trägt häufig posttranslationale Modifikationen.^[37] Argininmethylierung an Histonen ist ein wichtiger Mechanismus zur Regulierung der Transkription. Gut untersuchte Methylierungspositionen sind Arginin 2 und Arginin 17 am Histon H3 sowie Arginin 3 am Histon H4.^[15]

Bereitstellung von positiven Ladungszentren.

Unter physiologischen Bedingungen ist Arginin immer protoniert und positiv geladen, was essentiell für die Funktionen vieler Arginin-haltiger Proteine ist. Unter anderem dient Arginin als Spannungssensor in Natrium- und Kaliumionenkanälen. Die positiven Ladungen ermöglichen außerdem die Bindung von Proteinen an negativ geladene Nukleinsäuren (DNA und RNA).^[15] Argininreiche Motive kommen in vielen mit RNA interagierenden Proteinen vor, beispielsweise in Antiterminatoren, ribosomalen Proteinen und sowie Proteinen in den Virushüllen von RNA-Viren.^[38]

Arginineinheiten spielen eine wichtige Rolle bei der Bindung der DNA an Histone in den Nukleosomen. DNA ist durch die Phosphatgruppen an der Außenseite stark negativ geladen. Histone sind durch die enthaltenen basischen Aminosäuren (Lysin und Arginin) stark positiv geladen. Durch die Ausbildung von Salzbrücken wird die Interaktion von DNA und Histonen bei der Bildung von Nuleosomen stabilisiert.^[39]

Zellpenetrierende Peptide sind kurze Peptide (weniger als 20 Aminosäuren), die Zellwände von Säugetierzellen durchdringen können. Eine entsprechende Peptid-Sequenz als Bestandteil eines Proteins ermöglicht dem ganzen Protein die Durchquerung der Zellmembran. Zellpenetrierende Peptide sind stark kationisch und haben oft einen hohen Anteil an Arginin, der direkt mit der Fähigkeit der Zellmembran-Durchdringung korreliert. Ein Beispiel ist das in HIV vorkommende TAT-Peptid, das elf Aminosäuren mit sechs Arginineinheiten umfasst. Oligomere des Arginins können ebenfalls leicht in Zellen eindringen, wobei die Fähigkeit dazu von sechs bis 15 Wiederholeinheiten zunimmt. Oligomere mit weniger oder mehr Einheiten können dies deutlich schlechter.^[40]

Arginin in Bindungsstellen

LYRM-Proteine erfüllen verschiedene Funktionen in eukaryotischen Zellen und weisen ein konserviertes LYR-Motiv (Leucin, Tyrosin, Arginin) auf, das für die Interaktion mit Acyl-Carrier-Proteinen benötigt wird, welche wiederum essentiell für die Funktion der LYRM-Proteine ist.^[41] Die Giftigkeit des Ricins aus dem Wunderbaum basiert auf der Inaktivierung von Ribosomen in eukaryotischen Zellen, was die Proteinbiosynthese verhindert. Dabei enthält das Ricin mehrere Arginineinheiten, die zwar nicht für die katalytische Aktivität relevant sind jedoch wichtig für die Bindung Ribosomen, sodass ihr Verlust die Wirkung des Rizins deutlich vermindert.^[42]

Beim TAT-System (Twin Arginine Translocation) in Bakterien werden gefaltete Proteine durch die Zellmembran transportiert. Die zu transportierenden Proteine weisen eine charakteristische Erkennungssequenz auf, die insbesondere zwei namensgebende konsekutive Arginin-Einheiten aufweist.^[43]

Aconitasen des Citrat-Zyklus aus Eukaryoten weisen ein Arginin im aktiven Zentrum auf, das eine wichtige Rolle in der Bindung des Substrats (Aconitat) spielt, sodass eine Mutation zu einer Reduktion der Aktivität führt.^[44]

Arginin-Mutationen

Das Protein Transketolase-like 1 beeinflusst die Ausbildung von Neuronen im Neocortex des Gehirns. Im Gegensatz zu dem bei Menschenaffen und Neandertalern vorliegenden Protein ist bei Homo sapiens ein einzelnes Lysin gegen Arginin ausgetauscht, was zu einer verstärkten Bildung von Neuronen führt und vermutlich ein Grund für die Entwicklung der kognitiven Fähigkeiten des Menschen ist.^[45] Bei der Delta-Variante von Sars-CoV-2 ist gegenüber der Alpha-Variante an der Furin-Schnittstelle des Spike-Proteins das Prolin-681 zu Arginin mutiert, was ein wichtiger Grund für die höhere Übertragungsrate der Variante ist.^[46]

Die Inaktivierung durch kontrollierte Proteolyse des aktivierten Blutgerinnungsfaktor V (FVa oder Accelerin) ist essentiell für die Regulation der Blutgerinnung. Die Schnittstellen liegen beim Arginin-306, Arginin-506 und Arginin-679. Die Faktor-V-Leiden-Mutation ist eine häufige Mutation, bei der Arginin-506 zu Glutamin mutiert ist und die zu einem erhöhten Thromboserisiko führt. Verschiedene Mutationen des Arginin-306 sind bekannt, allerdings sind sie deutlich seltener und der Effekt auf die Blutgerinnung ist nur wenig ausgeprägt.^[47]

Physikalische Eigenschaften

Arginin ist eine α-Aminosäure, die in ihrer Seitenkette eine hydrophile, basisch reagierende Guanidinogruppe enthält. Diese liegt im sauren, neutralen und schwach basischen Milieu protoniert vor, wobei die positive Ladung zwischen den Aminogruppen delokalisiert ist. Gemeinsam mit L-Lysin und L-Histidin gehört L-Arginin zur Gruppe der basischen Aminosäuren oder Hexonbasen.

Arginin liegt im neutralen pH-Bereich überwiegend als „inneres Salz“ bzw. Zwitterion vor, da die α-Aminogruppe und die Guanidinogruppe protoniert vorliegen, wogegen die Carboxygruppe deprotoniert vorliegt. In diesem Zustand trägt Arginin eine positive Netto-Ladung.^[48] Die Guanidinogruppe ist eine sehr starke Base, da sie in ihrer protonierten Form als Guanidinium-Ion delokalisierte π-Elektronen besitzt. Sie liegt erst über einem pH-Wert von 12,1 mehrheitlich deprotoniert vor. Die Guanidingruppe des Arginins kann mit dem Sakaguchi-Test nachgewiesen werden.

Der isoelektrische Punkt, bei dem Arginin keine Netto-Ladung trägt und somit im elektrischen Feld nicht wandert, liegt bei pH 10,8.^[49] Bei diesem pH-Wert besitzt Arginin auch seine geringste Löslichkeit in Wasser.

Freies L-Arginin hat einen bitteren Geschmack.^[50]

Enantiomere

Arginin besitzt ein Stereozentrum, somit existieren zwei chirale Enantiomere.

In den Proteinen kommt ausschließlich L-Arginin [Synonym: (S)-Arginin] peptidisch gebunden vor. Enantiomer dazu ist das spiegelbildliche D-Arginin [Synonym: (R)-Arginin], das in Proteinen nicht vorkommt. Racemisches Arginin [Synonyma: DL-Arginin und (RS)-Arginin] besitzt geringe Bedeutung.

Wenn in Texten oder in der wissenschaftlichen Literatur „Arginin“ ohne weiteren Namenszusatz (Präfix) erwähnt wird, ist L-Arginin gemeint.

Enantiomere von Arginin
Name	L-Arginin	D-Arginin
Andere Namen	(S)-Arginin Arginin (INN)	(R)-Arginin
Strukturformel
CAS-Nummer	74-79-3	157-06-2
	7200-25-1 (Racemat)
EG-Nummer	200-811-1	205-866-5
	230-571-3 (Racemat)
ECHA-Infocard	100.000.738	100.005.334
	100.027.793 (Racemat)
PubChem	6322	71070
	232 (Racemat)
DrugBank	DB00125	DB04027
	− (Racemat)
FL-Nummer	17.003	–
Wikidata	Q173670	Q27076987
	Q27104032 (Racemat)

Medizin

L-Arginin wird zur Behandlung einer schweren metabolischen Alkalose verwendet. In der Kinderheilkunde ist L-Arginin auch zur Behandlung eines durch eine schwere angeborene Stoffwechselstörung bedingten erhöhten Ammoniakgehaltes im Blut (Hyperammonämie) angezeigt. Diagnostisch wird L-Arginin zur Abklärung eines Wachstumshormonmangels bei Minderwuchs eingesetzt. Als (semi)essentielle Aminosäure ist L-Arginin obligatorischer Bestandteil einer parenteralen Ernährung. In Elektrolyt-Konzentraten zum Zusatz zu Infusionslösungen und in peroralen Diätetika wird L-Arginin ebenfalls eingesetzt.^[61] Pharmazeutisch verwendet wird meistens das L-Arginin-Hydrochlorid.

Nahrungsergänzung

Arginin wird als Nahrungsergänzungsmittel (NEM) häufig mit diversen Heilsversprechen vermarktet,^[33][62] Für die Verwendung solcher gesundheitsbezogenen Angaben (health claims) liegen nach wissenschaftlicher Beurteilung durch die europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA)^[63] keine ausreichende Evidenzen vor.