Glycin-Enzephalopathie
Krankheit
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Die Glycin-Enzephalopathie ist eine sehr seltene angeborene Stoffwechselstörung des Aminosäurenstoffwechsels mit Ansammlung von Glycin im Körper, was zu Symptomen einer neurometabolischen Erkrankung führt.[1][2][3]
| Klassifikation nach ICD-10 | |
|---|---|
| E72.5 | Störungen des Glyzinstoffwechsels |
| ICD-10 online (WHO-Version 2019) | |
| Klassifikation nach ICD-11 | |
|---|---|
| 5C50.70 | Glycinenzephalopathie |
| ICD-11: Englisch • Deutsch (Vorabversion) | |
Synonyme sind: Hyperglycinämie, nicht-ketotische; NKA; englisch Glycine synthase deficiency
Nach der Phenylketonurie ist die Glycin-Enzephalopathie die zweithäufigste Störung des Aminosäurestoffwechsels. Die Krankheit wird durch Defekte im Glycinspaltungssystem verursacht, einem Enzym, das für den Glycinabbau verantwortlich ist. Es gibt verschiedene Formen der Krankheit, die sich in der Schwere der Symptome und dem Zeitpunkt ihres Auftretens unterscheiden. Die Symptome sind ausschließlich neurologischer Natur, und klinisch ist diese Erkrankung durch abnorm hohe Konzentrationen der Aminosäure Glycin in Körperflüssigkeiten und Geweben, insbesondere in der Zerebrospinalflüssigkeit gekennzeichnet. Die Glycin-Enzephalopathie wird manchmal als „nichtketotische Hyperglyzinämie“ (NKH) bezeichnet, um auf die biochemischen Befunde bei Patienten mit dieser Störung hinzuweisen und sie von den Störungen zu unterscheiden, die eine „ketotische Hyperglyzinämie“ verursachen (wie bei der Propionsäureanämie und verschiedenen anderen vererbten Stoffwechselstörungen). Um Verwechslungen zu vermeiden, wird häufig der Begriff „Glycin-Enzephalopathie“ verwendet, da dieser Begriff die klinischen Symptome der Störung genauer beschreibt (GCS = Glycin-Cleavage-System (GCS)) – ein Enzykomplex, welcher für den Glycinabbauprozess zuständig ist.[4]
Die Erstbeschreibung stammt aus dem Jahre 1964 durch die Heidelberger Kinderärzte K. Schreier und W. Müller.[5]
Verbreitung
Ursache
Der Erkrankung liegen verschiedene Mutationen zugrunde, die für mehrere Komponenten des Glycine-Cleavage-Systems verantwortlich sind, so dass es zur Ansammlung von Glycin in Gehirn, Leber, Liquor, Plasma und Urin kommt.[1]:[7]
- bei 70–75 % im GLDC-Gen auf Chromosom 9 Genort p24.1
- bei etwa 20 % im AMT-Gen auf Chromosom 3 Genort p21.31
- ferner im GCSH-Gen auf Chromosom 16 Genort q23.2
- schließlich im GCE-Gen
Einteilung
Folgende Unterteilung nach Alter bei Manifestation der Erkrankung ist gebräuchlich:
Klinische Erscheinungen
Klinische Kriterien sind:[2][1][7]
- neonatale Form mit Krankheitsbeginn wenige Tage nach der Geburt mit Muskelhypotonie, Lethargie bis Koma, Myoklonien, Schluckauf, Atem- und Schluckstörung, geistiger Behinderung und Spastik, häufig letale Verläufe
- infantile Form mit Krampfanfall, geistiger Behinderung unterschiedlichen Ausmaßes nach einem symptomfreien Zeitintervall von bis 6 Monaten
- atypische Form mit anders gelagerten Verläufen, beispielsweise mit vorübergehender oder spät auftretender Hyperglycinämie
Anscheinend handelt es sich klinisch um ein breites Spektrum.
Häufige Anzeichen und Symptome äußern sich in einer schweren Enzephalopathie, die mit myoklonischen Anfällen begleitet wird. Es ist eine fortschreitende Erkrankung, die zum Atemstillstand führen kann. Bei der Standarduntersuchung auf angeborene Stoffwechselstörungen und andere Ursachen für dieses Krankheitsbild zeigen sich keine Auffälligkeiten (keine Azidose (Übersäuerung), keine Hypoglykämie (zu wenig Glucose im Blut) oder Hyperammonämie (zu viel Ammoniak im Blut) und kein anderes Organ ist betroffen). Als typisches klinisches Zeichen wurde ein ausgeprägter und anhaltender Schluckauf bei enzephalopathischen Säuglingen im Zusammenhang mit nicht-ketotischer Hyperglykämie beschrieben (Verein für angeborene Stoffwechselstörungen (VfASS))[11].
Pathophysiologie
Glycin ist die einfachste Aminosäure und hat keine Stereoisomere. Sie kann im Gehirn als Neurotransmitter wirken: im Rückenmark und im Hirnstamm übernimmt es eine hemmende Funktion, während sie in der Hirnrinde erregende Effekte entfalten kann. Der Abbau von Glycin erfolgt über das Glycinspaltungssystem (GCS), einen Enzymkomplex, der aus vier Proteinuntereinheiten besteht. Dabei wird Glycin zu den Endprodukten Ammoniak und Kohlendioxid verstoffwechselt. Defekte in diesen Untereinheiten können eine Glycin-Enzephalopathie verursachen, wobei einige Ursachen der Krankheit noch nicht vollständig geklärt sind.
Die höchste höchste enzymatische Aktivität zeigt GCS in Leber, Gehirn und Plazentagewebe. Eine seiner Hauptfunktionen ist die Regulierung des Glycinspiegels im Gehirn. Ist das GCS gestört, steigt die Glycinkonzentration im Blutplasma und im Liquor.[12] Die genaue Pathophysiologie der Störung ist nicht bekannt, aber es gilt als wahrscheinlich, dass die Anhäufung von Glycin im Gehirn für die Symptome verantwortlich ist.[13]
Diagnose
Allen Formen gemeinsam ist die Hyperglycinämie im Blut und Liquor. Die Diagnose kann durch Bestimmung der Enzymaktivität aus einer Leberbiopsie, dem 13C-Glycin-Atemtest und dem humangenetischen Nachweis der Mutation erfolgen. Im EEG finden sich Veränderungen wie Suppressions-Bursts und Hypsarrhythmien. Häufige Auffälligkeiten in der Magnetresonanztomographie sind Balkenmangel, abnormale Gyri und Hypoplasie des Kleinhirns bei der neonatalen Form. Hinzu können verzögerte Myelinisierung und Atrophie kommen.[2]
Differentialdiagnostik
Abzugrenzen sind:[2]
- andere Organoazidopathien mit Hyperglycinämie
- Propionazidämie
- Methylmalonazidämie
- Isovalerianazidämie
- Beta-Ketothiolase-Mangel
- Behandlung mit Valproinsäure[14]
Behandlung
Eine Behandlung mit Natriumbenzoat, das an Glycin bindet und Hippurat bildet, sowie mit Dextromethorphan, das die von Glycin beeinflusste N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren schwach hemmt, hat in ausgewählten Fällen mit mildem Verlauf nachweislich zu verbesserten Behandlungsergebnissen geführt.[15]
Prognose
Die Prognose ist äußerst ungünstig. Zwei Studien berichteten über ein typisches Sterbealter im Säuglings- oder Kleinkindalter. In einer Studie lag das mittleres Sterbealter bei Jungen bei 2,6 Jahren, während es bei Mädchen bei weniger als 1 Jahr lag.[16] Dennoch gibt es einzelne Fälle, in denen Kinder mit dieser Erkrankung eine deutlich höhere Lebenserwartung haben.
Gesellschaft und Kultur
NKH ist eine seltene Krankheit, doch es gibt eine aktive Gemeinschaft, die Eltern neu diagnostizierten Kinder unterstützt und aufklärt. Zu den Wohltätigkeitsorganisationen und Selbsthilfegruppen in diesem Bereich zählen: The Mikaere Foundation,[17] Jack Richard Urban Foundation[18] und die NKH Crusaders[19].
Literatur
- A. Radha Rama Devi, L. Lingappa, S. M. Naushad: Identification of Two Novel Mutations in Aminomethyltransferase Gene in Cases of Glycine Encephalopathy. In: Journal of pediatric genetics. Band 7, Nummer 3, September 2018, S. 97–102, doi:10.1055/s-0038-1667036, PMID 30105116, PMC 6087477 (freier Volltext).
- A. Kurolap, A. Armbruster, T. Hershkovitz, K. Hauf, A. Mory, T. Paperna, E. Hannappel, G. Tal, Y. Nijem, E. Sella, M. Mahajnah, A. Ilivitzki, D. Hershkovitz, N. Ekhilevitch, H. Mandel, V. Eulenburg, H. N. Baris: Loss of Glycine Transporter 1 Causes a Subtype of Glycine Encephalopathy with Arthrogryposis and Mildly Elevated Cerebrospinal Fluid Glycine. In: American Journal of Human Genetics. Band 99, Nummer 5, November 2016, S. 1172–1180, doi:10.1016/j.ajhg.2016.09.004, PMID 27773429, PMC 5097939 (freier Volltext).
- K. Tada, K. Hayasaka: Non-ketotic hyperglycinaemia: clinical and biochemical aspects. In: European Journal of Pediatrics. Band 146, Nummer 3, Mai 1987, S. 221–227, PMID 3297708 (Review).