MECR
Gen der Spezies Homo sapiens
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Die mitochondriale trans-2-Enoyl-CoA-Reduktase (MECR) ist ein Enzym, das beim Menschen durch das Gen MECR kodiert wird.[1] Sie gehört zur Enzymklasse der Oxidoreduktasen und katalysiert den letzten Schritt der mitochondrialen Fettsäuresynthese (mtFAS).[2] Dabei macht MECR die an das mitochondriale Acyl-Carrier-Protein (mtACP) gebundene Fettsäure-Acylkette wieder für die Verlängerung verfügbar.[3] MECR trägt dadurch zur mitochondrialen Atmung und oxidativen Phosphorylierung bei.[4] Über die mitochondriale Rolle hinaus wurde eine cytosolische und nukleäre Isoform (cMECR) mit PPARα-abhängiger Transkription in Verbindung gebracht.[5] Pathogene Varianten im Gen MECR verursachen das MEPAN-Syndrom.[4]
Struktur
Das Gen MECR befindet sich auf Chromosom 1 am Genlocus p35.3 und umfasst 18 Exons.[2] Durch alternatives Spleißen erzeugt es neun proteinkodierende mRNA-Transkripte, die fünf Isoformen der mitochondrialen trans-2-Enoyl-CoA-Reduktase (MECR) kodieren.[2] Der cMECR-Isoform fehlt die N-terminale mitochondriale Zielsequenz und ist im Cytosol und Zellkern verortet.[5]
MECR bildet ein Dimer mit einer gebogenen Substratbindungstasche zwischen den beiden Monomeren die Acylsubstrate mit Kohlenstoffkettenlängen von C4 bis C16 aufnehmen kann.[6][7]
Reaktion
Funktion
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Das MECR-Gen kodiert die mitochondriale trans-2-Enoyl-CoA-Reduktase, die den letzten Schritt der mitochondrialen Fettsäuresynthese (mtFAS) katalysiert.[4] Durch die Kondensation in der mtFAS entsteht eine ungesättigte, an mtACP gebundene Fettsäure-Acylkette.[3] Sie muss durch Reduktions- und Dehydratisierungsreaktionen gesättigt werden, um wieder für den nächsten Verlängerungszyklus verfügbar zu sein.[3] MECR schließt diesen Prozess ab, indem es die trans-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 2 und 3 reduziert, wodurch eine gesättigte Acyl-mtACP-Spezies entsteht.[8] NADPH, dessen Verfügbarkeit in Mitochondrien von NADK2 abhängt, liefert die erforderliche Reduktionskraft.[9] Durch wiederholte Verlängerungszyklen erzeugt die mitochondriale Fettsäuresynthese Acyl-mtACP-Spezies mit Kettenlängen von C2 bis C16.[10] Octanoyl-mtACP (C8) dient als Vorläufer für die Liponsäurebiosynthese und die anschließende Protein-Lipoylierung, die für mehrere mitochondriale Enzymkomplexe essenziell ist, darunter der Pyruvatdehydrogenase-Komplex, der 2-Oxoglutaratdehydrogenase-Komplex, der verzweigtkettige Alpha-Ketosäure-Dehydrogenase-Komplex, der 2-Oxoadipatdehydrogenase-Komplex und das Glycin-Spaltungssystem.[8] Längerkettige Acyl-mtACP-Spezies interagieren mit LYRM-Proteinen, die für die Eisen-Schwefel-Cluster-Biogenese und den Zusammenbau der Atmungskette erforderlich sind.[8] Darüber hinaus wurde die mtFAS mit der mitochondrialen Translation sowie mit den Konzentrationen von Polyamiden, darunter Spermidin und Spermin, und bioaktiven Lipiden wie Lysophospholipiden und Sphingolipiden in Verbindung gebracht.[9][6]
Es wurde zudem berichtet, dass MECR an Transkriptionsfaktoren der PPAR-Familie bindet und die Transkription aktiviert, was auf eine mögliche Verbindung zwischen Genregulation im Zellkern und mtFAS hindeutet.[4]
Klinische Relevanz
Pathogene Varianten im Gen MECR verursachen das MEPAN-Syndrom, eine seltene autosomal-rezessive mitochondriale Stoffwechselstörung, die durch im Kindesalter beginnende Dystonie, Optikusatrophie und Signalauffälligkeiten der Basalganglien in der MRT gekennzeichnet ist.[11] Es wurde auch ein später beginnender Phänotyp mit LHON-ähnlicher Optikusneuropathie beschrieben, jedoch ohne Bewegungsstörung oder Signalauffälligkeiten der Basalganglien.[12][13][14]