Kombinierte Malon- und Methylmalonazidurie

Primäre Effekte

Auf der Grundlage der oben beschriebenen, von ACSF3 katalysierten Reaktionen skizzieren die folgenden Abschnitte die primären metabolischen Konsequenzen von CMAMMA, beginnend mit der Anreicherung der vorgelagerten Substrate Malonat und Methylmalonat und gefolgt von den Mängeln der nachgelagerten Produkte Malonyl-CoA und Methylmalonyl-CoA:

Anreicherung von Substraten

Das defekte ACSF3 führt zu einer beeinträchtigten Entgiftung, da Malonsäure und Methylmalonsäure nicht in ihre CoA-Derivate umgewandelt werden und sich diese Substrate daher anreichern.

Malonsäure

Der genaue mitochondriale Ursprung der Malonsäure ist unbekannt, ihre Transporteigenschaften sind jedoch teilweise verstanden: Sie passiert Plasmamembranen nur in begrenztem Umfang, wobei die Aufnahme unter sauren Bedingungen zunimmt, und gelangt innerhalb der Zelle über den Dicarboxylat-Carrier SLC25A10 in die Mitochondrien, der auch Succinat, Malat und Oxalacetat transportiert.^[18][21] Eine wichtige vermutete Quelle ist die nicht-enzymatische Hydrolyse von cytosolischem Malonyl-CoA, das während der de-novo-Fettsäuresynthese gebildet wird und dessen Konzentration mit der lipogenen Aktivität korreliert.^[19] Enzymatische Hydrolyse durch Acyl-CoA-Thioesterasen kann ebenfalls beitragen, ebenso wie andere mögliche Routen, darunter die langsame Carboxylierung von Acetyl-CoA durch Propionyl-CoA-Carboxylase, die Decarboxylierung von Oxalacetat, die Oxidation von Malondialdehyd und die Umwandlung von β-Alanin über Malonat-Semialdehyd.^[19] Neben endogener Bildung können auch exogene Quellen aus der Nahrung beitragen, da freie Malonsäure in Pflanzen wie Hülsenfrüchten vorkommt.^[18]

Malonsäure ist ein Antimetabolit, der als klassischer kompetitiver Hemmer der Succinat-Dehydrogenase (Komplex II) in der mitochondrialen Elektronentransportkette wirkt und dadurch die Succinat-Oxidation blockiert und den Citratzyklus beeinträchtigt.^[19] Diese Hemmung reduziert die mitochondriale Atmung und kann zytotoxisch wirken, insbesondere in Zellen mit hohem oxidativem Stoffwechsel wie Striatum-Neuronen.^[3][19]

Methylmalonsäure

Methylmalonsäure reichert sich in noch höheren Konzentrationen als Malonsäure an und stellt damit das biochemische Hauptkennzeichen der CMAMMA dar, wodurch die Erkrankung den Methylmalonazidurien zugeordnet wird.

Der Ursprung der Methylmalonsäure liegt im Propionat-Stoffwechselweg in den Mitochondrien, in dem die essenziellen Aminosäuren Valin, Threonin, Methionin und Isoleucin, ungeradzahlige Fettsäuren, Propionsäure und die Cholesterin-Seitenkette zu Propionyl-CoA umgesetzt werden.^[22] Propionsäure entsteht durch bakterielle Fermentation im Darm sowie über die Nahrung, da sie natürlicherweise in bestimmten Käsesorten vorkommt oder als Konservierungsmittel, insbesondere in Backwaren, zugesetzt wird.^[23] Die Propionyl-CoA-Carboxylase bildet D-Methylmalonyl-CoA, das zu L-Methylmalonyl-CoA epimerisiert und anschließend durch die Methylmalonyl-CoA-Mutase zu Succinyl-CoA für den Eintritt in den Zitronensäurezyklus umgewandelt wird – eine Reaktion, die das Coenzym Adenosylcobalamin benötigt.^[24] D-Methylmalonyl-CoA kann jedoch auch durch D-Methylmalonyl-CoA-Hydrolase hydrolysiert werden, wobei Coenzym A (CoA) freigesetzt und Methylmalonsäure gebildet wird, die ein Nebenprodukt dieses Stoffwechselweges darstellt.^[24] Die unspezifischere mitochondriale Acyl-CoA-Thioesterase 9 (ACOT9) kann ebenfalls Methylmalonyl-CoA – unabhängig vom Isomer – zu Methylmalonsäure hydrolysieren, wobei ihre Aktivität stark durch NADH und freies CoA reguliert wird.^[25]

Bei CMAMMA stammt die Methylmalonsäure jedoch hauptsächlich aus dem Threonin-Stoffwechsel, wie Untersuchungen an Acsf3-Knockout-Mäusen gezeigt haben.^[26] Zudem wurde festgestellt, dass Methylmalonsäure die Osteogenese beeinträchtigt, indem sie die Differenzierung von Osteoblasten hemmt und die Mineralisierung reduziert, wodurch sich ein mechanistischer Zusammenhang zu der bei diesen Mäusen beobachteten verringerten Körperlänge ergibt.^[26]

In vitro wurde ein Zusammenhang zwischen freier Methylmalonsäure und Neurotoxizität nachgewiesen.^[27]

Mangel an Produkten

Defektes ACSF3 führt nicht nur zur Anreicherung seiner Substrate, sondern auch zu verringerten Konzentrationen seiner mitochondrialen Produkte, Malonyl-CoA und Methylmalonyl-CoA.

Malonyl-CoA

Malonyl-CoA ist ein Zwischenprodukt, das Membranen nicht überwinden kann und daher eine lokale Synthese innerhalb der Mitochondrien benötigt.^[18] Obwohl der genaue Ursprung des mitochondrialen Malonyl-CoA weiterhin zur Diskussion steht, nimmt man an, dass der Pool sowohl durch ACSF3 aus Malonsäure als auch durch mitochondriale Acetyl-CoA-Carboxylase 1 (mtACC1) aus Acetyl-CoA bereitgestellt wird.^[28][29] Eine teilweise Kompensation des defekten ACSF3 durch mtACC1 könnte die ausgeprägte klinische Heterogenität der CMAMMA erklären.^[30] Mitochondriales Malonyl-CoA wird für die Lysinmalonylierung, die mitochondriale Fettsäuresynthese, die Acetyl-CoA-Synthese und den Einbau in zelluläre Lipide benötigt.^[3][2]

Die Lysinmalonylierung ist eine dynamisch regulierte posttranslationale Modifikation, bei der Malonylgruppen an Lysinreste von Proteinen angehängt werden, wodurch deren positive Ladung in eine negative umgekehrt und ihr sterischer Umfang vergrößert wird.^[31] Dies kann die Proteinkonformation, die Enzymaktivität und Protein-Protein-Interaktionen beeinflussen und ist mit der Regulation des Energiestoffwechsels, insbesondere der Glykolyse und der β-Oxidation, verknüpft.^[32] Die Expression von ACSF3, die eng an Nahrungszyklen gekoppelt ist, steuert das Ausmaß der mitochondrialen Lysinmalonylierung, indem sie die Verfügbarkeit von Malonyl-CoA reguliert, das als Donor der Malonylgruppen dient.^[33]

In ACSF3-, Acsf3-Knockout und Acsf3-Knockdown Modellen wurde gezeigt, dass die mitochondriale Lysinmalonylierung deutlich reduziert ist, was bestätigt, dass von ACSF3-stammendes Malonyl-CoA für diese Modifikation erforderlich ist.^[3][33] Es wird vermutet, dass die Verringerung der Lysinmalonylierung stärker als die Malonsäureanreicherung zur weitreichenden mitochondrialen Dysfunktion der CMAMMA beiträgt.^[34]

Die mitochondriale Fettsäuresynthese (mtFAS) wurde als nährstoffsensitiver Signalweg beschrieben, der mit der Nutzung von Acetyl-CoA, der Funktion der Atmungskette, der Biogenese von Eisen-Schwefel-Clustern, der mitochondrialen Translation und lipidvermittelten Signalprozessen verknüpft ist.^[28][2] In diesem Weg dient Malonyl-CoA als Vorstufe der Kettenverlängerungseinheit Malonyl-ACP (C3), die in einer Kondensationsreaktion unter CO₂-Freisetzung, die an ACP gebundene Fettsäurekette um zwei Kohlenstoffatome pro Runde verlängert.^[18][35] Es erzeugt Acyl-ACP-Spezies unterschiedlicher Kettenlängen, die jeweils spezifische Funktionen erfüllen: Octanoyl-ACP (C8) ist ein solches mtFAS-Produkt und ein direkter Vorläufer der Liponsäure-Biosynthese, die als Cofaktor für mehrere mitochondriale Multienzymkomplexe des Energiestoffwechsels dient, darunter der Pyruvatdehydrogenase-Komplex (PDH), der α-Ketoglutaratdehydrogenase-Komplex (α-KGDH), der verzweigtkettige α-Ketoacid-Dehydrogenase-Komplex (BCKDH), der 2-Oxoadipat-Dehydrogenase-Komplex (OADH) und das Glycinspaltungssystem (GCS).^[2] Hingegen aktivieren längerkettige Acyl-ACP-Spezies (C10–16) allosterisch das Netzwerk der LYRM-Proteine.^[36][37] Beim Menschen umfasst dieses Netzwerk mindestens 12 Proteine und reguliert die mitochondriale Translation, die Biogenese von Eisen-Schwefel-Clustern und die Assemblierung der Komplexe der Elektronentransportkette.^[38][37]

Es ist unklar, ob bei CMAMMA die Liponsäurebiosynthese beeinträchtigt ist, da In-vitro-Studien diesbezüglich widersprüchliche Ergebnisse geliefert haben.^[13] Jedoch wurden bei Fibroblasten von CMAMMA-Patienten niedrigere Konzentrationen von Octanoyl-Carnitin nachgewiesen, was auf eine beeinträchtigte mtFAS mit verringerter Verfügbarkeit von Octanoyl-ACP hindeutet.^[2] Dies steht auch im Einklang mit einer verminderten Lipoylierung von α-KGDH in allen Fällen sowie von PDH in einigen, aber nicht allen Fällen.^[2] Experimentelle Knockdown-Modelle deuten darauf hin, dass die Lipoylierung erst dann beeinträchtigt ist, wenn die verbleibende ACSF3-Aktivität unter einen kritischen Schwellenwert fällt.^[13] Dies könnte die sowohl in In-vitro-Studien als auch im klinischen Erscheinungsbild der CMAMMA beobachtete Variabilität erklären.^[13] Das gesamte Ausmaß der beeinträchtigten Lipoylierung bei CMAMMA wird vermutlich unterschätzt, da dies bisher nur bei α-KGDH und PDH untersucht wurde.^[2]

Malonyl-CoA kann auch durch die Malonyl-CoA-Decarboxylase (MCD) zu Acetyl-CoA umgewandelt werden und stellt damit einen zusätzlichen, wenn auch untergeordneten Pfad der Acetyl-CoA-Synthese für die Oxidation im Citratzyklus dar.^[19] Wenn ACSF3 defekt ist, ist das mitochondriale Malonyl-CoA verringert, was den ergänzenden Pfad von Malonsäure zu Acetyl-CoA über Malonyl-CoA beeinträchtigen könnte.^[19] Die klinischen Ähnlichkeiten zwischen CMAMMA und Malonazidurie legen nahe, dass ACSF3 und MCD innerhalb desselben Stoffwechselpfades wirken.^[19]

Das von ACSF3-stammende Malonyl-CoA ist auch für die Lipidsynthese erforderlich, wie durch den reduzierten Einbau von Malonat in zelluläre Lipide in ACSF3-Knockout-HEK293-Zellen gezeigt wurde.^[3]

Methylmalonyl-CoA

Neben Malonyl-CoA ist auch Methylmalonyl-CoA ein Produkt von ACSF3 und kann ebenfalls biologische Membranen nicht durch passive Diffusion überwinden.^[5][39] Der mitochondriale Pool an Methylmalonyl-CoA wird jedoch hauptsächlich über den Propionat-Stoffwechselweg bereitgestellt, wo es aus Propionyl-CoA durch die Propionyl-CoA-Carboxylase synthetisiert wird.^[24] Methylmalonyl-CoA fungiert als direkter Vorläufer von mitochondrialem Succinyl-CoA durch seine Umwandlung mittels Methylmalonyl-CoA-Mutase und unterstützt damit die anaplerotische Auffüllung der Zwischenprodukte des Citratzyklus (TCA-Zyklus).^[40] Die Bedeutung dieser Anaplerose variiert je nach Gewebetyp und Metabolitenspiegel und ist besonders im Gehirn ausgeprägt, wo die Aufrechterhaltung des α-Ketoglutarat-Pools die Bildung von GABA und Glutamin unterstützt.^[40] Mitochondriales Succinyl-CoA ist außerdem essenziell für die Substratkettenphosphorylierung im TCA-Zyklus, die Hämsynthese, die Nutzung von Ketonkörpern und die Lysinsuccinylierung.^[41]

Bei CMAMMA kommt es nicht zur Anreicherung von mitochondrialem Methylmalonyl-CoA, ein wesentlicher Unterschied zu isolierten Methylmalonazidurien, der das Fehlen akuter metabolischer Dekompensationsereignisse erklären könnte.^[42] Im Einklang damit steht, dass in Acsf3-Knockout-Mäusen die pathologische posttranslationale Modifikation Lysinmethylmalonylierung, für die Methylmalonyl-CoA als Donor dient, reduziert ist und sogar niedriger ausfällt als bei gesunden Kontrollen.^[42]

Sekundäre Effekte

Über die primären Effekte hinaus zeigen Fibroblasten von CMAMMA-Patienten eine verringerte metabolische Flexibilität, also die Fähigkeit, alternative Wege der Energiegewinnung hochzuregulieren.^[2] Dies äußert sich in einem reduzierten glykolytischen Fluss und einer verringerten respiratorischen Reservekapazität (SRC) – die Differenz zwischen maximaler und basaler mitochondrialer Atmung – sowie in einer verstärkten Abhängigkeit von der β-Oxidation zur Energiegewinnung.^[2] Begleitet wird dies von reduzierten Konzentrationen anaplerotischer Aminosäuren wie Aspartat, Glutamin, Isoleucin, Threonin und Leucin, die ebenfalls zur Aufrechterhaltung der basalen Atmung beitragen.^[2]

Darüber hinaus zeigen CMAMMA-Fibroblasten eine veränderte mitochondriale Dynamik – das Gleichgewicht zwischen Fusion und Spaltung – was auf einen sekundären Mechanismus zur Bewältigung der metabolischen Fehlregulation hinweist.^[43] Dies äußert sich in verminderten Spiegeln der Fusionsvermittler Mitofusin-1 (MFN1) und Mitofusin-2 (MFN2) sowie in einer abnormalen Phosphorylierung des Spaltungsvermittlers dynaminähnliches Protein 1 (DRP1), was zu Mitochondrien führt, die kleiner, zahlreicher und fragmentiert statt verlängert sind.^[43] Die mitochondriale Fragmentierung steigert die Fettsäureoxidation, indem sie die Empfindlichkeit der Carnitin-Palmitoyltransferase 1 (CPT1) gegenüber Malonyl-CoA verringert, wodurch die zelluläre Substratpräferenz und -kapazität beeinflusst wird.^[44] Gleichzeitig ermöglicht die Fragmentierung die Abtrennung dysfunktionaler Mitochondrien zur Entfernung durch Mitophagie.^[45] Wie bei anderen Erkrankungen mit gestörter mitochondrialer Dynamik geht CMAMMA zudem mit Veränderungen des endosomal-lysosomalen Systems einher, erkennbar an einer Überrepräsentation von Proteinen im endosomalen (15-fach) und im lysosomalen Lumen (10-fach).^[43]

CMAMMA-Fibroblasten sind außerdem mit Störungen der Lipidhomöostase verbunden, die sowohl die Membranzusammensetzung als auch insbesondere die lipidvermittelte Signalübertragung betreffen.^[2] Ceramide sind erniedrigt, während Sphingomyelin – ein Bestandteil der Plasmamembran, der zur Effizienz der Signaltransduktion beiträgt – proportional erhöht ist, was auf eine verringerte Sphingomyelinase-Aktivität hindeutet.^[2] Cardiolipine, die in der inneren Mitochondrienmembran verortet sind, wo sie die mitochondriale Dynamik und Apoptose regulieren sowie Komplexe und Superkomplexe der Atmungskette stabilisieren, zeigen ein verändertes Profil mit stärkerer Ungesättigtheit und ungewöhnlich langen Spezies.^[46] Ihre erhöhten Spiegel stehen im Einklang mit der reduzierten mitochondrialen respiratorischen Reservekapazität und könnten die kompensatorische Hochregulation von Komplex IV widerspiegeln.^[2] Über diese bioaktiven Lipide hinaus sind auch strukturelle Membranlipide verändert, sowohl Phosphatidylglycerine als Vorstufen der Cardiolipinsynthese als auch Phosphatidylcholine als Hauptbestandteile zellulärer Membranen sind reduziert.^[2] Triacylglyceride, die wichtigsten Speicherlipide, sind etwa zweifach erhöht und weisen veränderte Kettenlängen und ungeradzahligen Spezies vermutlich wegen Propionyl-CoA auf, begleitet von einer erhöhten Expression von CD36.^[2]

Tertiäre Effekte

Patienten mit CMAMMA entwickeln häufig erst im späteren Leben neurologische Symptome, darunter Krampfanfälle, psychiatrische Auffälligkeiten, Gedächtnisstörungen und einen fortschreitenden kognitiven Abbau.^[30] Diese tertiären Effekte deuten auf einen Zusammenhang zwischen gestörtem Energiestoffwechsel und Neurodegeneration hin.^[30] Obwohl Nervenzellen einen hohen Energiebedarf haben, können sie diesen nicht effizient über Fettsäuren decken – mit Ausnahme bestimmter hypothalamischer Neuronen und Astrozyten.^[30] In CMAMMA zeigte eine Fibroblasten-Studie eine kompensatorische Verschiebung hin zur mitochondrialen β-Oxidation, einem Prozess, der mit höherem Sauerstoffverbrauch, Hypoxie und oxidativem Stress verbunden ist.^[30] Es wird daher vermutet, dass eine chronische Abhängigkeit von der β-Oxidation im Nervengewebe, zusammen mit einer Dysregulation der mitochondrialen Dynamik und einer beeinträchtigten lysosomalen Beseitigung fehlgefalteter Proteine oder toxischer Produkte, die schrittweise Entwicklung einer Neurodegeneration bei diesen Patienten antreibt.^[30][43]

Neugeborenen-Screening-Programme

Neugeborenen-Screenings erkennen mögliche Methylmalonazidurien in der Erststufe anhand von erhöhtem Propionylcarnitin (C3) und abnormalen Verhältnissen von Propionylcarnitin zu Acetylcarnitin (C3/C2) oder C3/Methionin in Trockenblutproben.^[47][48][49] Methylmalonsäure wird jedoch nur in nachfolgenden Teststufen nach auffälligen Erststufenmarkern gemessen, und CMAMMA wird mit diesem Ansatz nicht erfasst, da Propionylcarnitin normal bleibt.^{[47][48][49][1]}

Routine- und biochemische Laboruntersuchungen

Biochemisch ist CMAMMA durch Methylmalonsäurespiegel gekennzeichnet, die jene der Malonsäure übersteigen.^[1] Diese Biomarker ermöglichen zudem im differentialdiagnostischen Kontext eine rasche und eindeutige Abgrenzung gegenüber klassischen Methylmalonazidurien, und zwar über das Verhältnis von Methylmalonsäure zu Malonsäure im Blutplasma.^[1] Die nachfolgende Tabelle fasst die berichteten Blut- und Urinwerte ³ von Methylmalonsäure, Malonsäure und ihrem Verhältnis bei CMAMMA-Patienten zusammen:

Bei CMAMMA ist das Acylcarnitinprofil normal, einschließlich Propionylcarnitin (C3), da sich Malonyl-CoA, Propionyl-CoA und Methylmalonyl-CoA nicht anreichern, und auch Homocystein, Vitamin B₁₂ sowie Ammoniak liegen im Normalbereich – vorausgesetzt, es liegen keine weiteren Störungen vor.^[9][6]

Molekulargenetische Untersuchung

Genomische Verfahren stellen ein zentrales diagnostisches Instrument für CMAMMA dar, insbesondere wenn eine frühe biochemische Erkennung nicht erfolgt ist.^[4] Die endgültige Diagnose wird durch biallelische pathogene Varianten im ACSF3-Gen definiert, die einerseits durch gezielte Testungen identifiziert werden können, die üblicherweise aufgrund erhöhter Methylmalonsäurespiegel veranlasst und mithilfe spezifischer Multigen-Panels für Methylmalonazidurien nachgewiesen werden.^[50][52] Andererseits kann CMAMMA auch zufällig im Rahmen umfassender genetischer Untersuchungen entdeckt werden, die zur Abklärung von Symptomen unklarer Ursache oder anderer Erkrankungen durchgeführt werden.

Ein erweitertes Carrier-Screening (ECS) im Kontext einer Fertilitätsbehandlung kann heterozygote ACSF3-Varianten aufdecken, die bei Trägern asymptomatisch sind, jedoch ein reproduktives Risiko darstellen, wenn beide Partner Träger sind.^[53]

Ernährung

Diätetische Maßnahmen wurden vorgeschlagen, um die Anreicherung von Malonsäure und Methylmalonsäure zu verringern, wenngleich die Ergebnisse widersprüchlich sind.^[51][6] Während ein 1998 veröffentlichter Fallbericht über einen Patienten mit normaler Malonyl-CoA-Decarboxylase-Aktivität, jedoch ohne genetische Testung von ACSF3, eine kohlenhydratreiche, eiweißarme Diät empfahl, fand eine spätere Studie keinen Einfluss einer Eiweißeinschränkung auf die Methylmalonsäurespiegel.^[51][6] Eine Studie aus dem Jahr 2025 berichtet, dass symptomatische CMAMMA-Patienten nach einer eiweißreduzierten Ernährung und einer Supplementierung mit Carnitin eine klinische Besserung zeigten.^[12]

Vitamin B₁₂

Da einige Methylmalonazidurien auf Vitamin B₁₂ ansprechen, wurden bei CMAMMA, Behandlungsversuche mit Vitamin B₁₂ unternommen, auch in Form von Hydroxocobalamin-Injektionen, die jedoch zu keinen klinischen oder biochemischen Effekten führten.^[1][9]

L-Carnitin

L-Carnitin nimmt Acylgruppen von Acyl-CoA auf, wobei CoA freigesetzt und Acylcarnitine gebildet werden, die Membranen passieren können.^[54] Auf diese Weise gelangen langkettige Fettsäuren in die Mitochondrien zur β-Oxidation, und überschüssige Acylgruppen können aus der Zelle ausgeschieden werden.^[54] Jedoch hat letzteres bei CMAMMA nicht dieselbe Bedeutung wie bei isolierten Methylmalonazidurien, da sich Acyl-CoAs nicht anreichern und Carnitin-Acyltransferasen weder Malonsäure noch Methylmalonsäure als Substrate nutzen können.^[42][54] Zudem wurden bei Patienten mit CMAMMA kein Mangel an freiem Carnitin beobachtet.^[9] Dennoch berichtete eine Studie über eine klinische Besserung bei symptomatischen CMAMMA-Patienten nach Carnitin-Supplementierung in Kombination mit einer eiweißreduzierten Ernährung.^[12]

Messenger-RNA-Therapie

Präklinische Proof-of-Concept-Studien an Tiermodellen haben gezeigt, dass sich mRNA-Therapien auch für den Einsatz bei seltenen Stoffwechselerkrankungen eignen.^[55] In diesem Zusammenhang ist der MUT-Methylmalonazidurietherapiekandidat mRNA-3705 des Biotechnologieunternehmens Moderna zu nennen, der sich derzeit in der Phase 1/2 befindet.^[56] Obwohl er nicht auf CMAMMA abzielt, verdeutlicht es das Potenzial solcher Ansätze für ähnliche Stoffwechselstörungen.

Zeitleiste

1984 wurde die CMAMMA aufgrund eines Malonyl-CoA-Decarboxylase-Mangels ⁴ ein Jahrzehnt später, 1994 und 1998, wurden die ersten Fälle von CMAMMA mit normaler Malonyl-CoA-Decarboxylase-Aktivität berichtet, allerdings zeigte der Fall von 1994 ein für ACSF3 untypisches Muster mit höheren Malonsäure- als Methylmalonsäurewerten, und mangels genetischer Daten bleibt die Beteiligung von ACSF3 in beiden Fällen unklar.^[57][51] Im Jahr 2011 identifizierte die genetische Forschung durch Exom-Sequenzierung das Gen ACSF3 als Ursache für CMAMMA mit normaler Malonyl-CoA-Decarboxylase, womit zugleich die erste beim Menschen beschriebene Erkrankung aus der Familie der Acyl-CoA-Synthetasen nachgewiesen wurde.^[4] Eine 2016 veröffentlichte Studie zeigte, dass die Berechnung des Malonsäure/Methylmalonsäure-Verhältnisses im Blutplasma eine schnelle, metabolische Methode zur Diagnose von CMAMMA darstellt.^[1]

Québec-Kohorte

Das Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program machte die kanadische Provinz Quebec für die CMAMMA-Forschung interessant, da es die einzige Patientenkohorte der Welt ohne Selektionsverzerrungen darstellte.^[9] Zwischen 1975 und 2010 wurden auf diese Weise schätzungsweise 2 695 000 Neugeborene untersucht, hierbei wurden 3 Fälle von CMAMMA festgestellt.^[9] Da die Entdeckungsrate jedoch niedriger war als die aufgrund der heterozygoten Häufigkeit vorhergesagte Rate, ist es wahrscheinlich, dass nicht alle Neugeborenen mit diesem biochemischen Phänotyp durch das Screening-Programm entdeckt wurden.^[6] In einer Studie aus dem Jahr 2019 wurden in der Provinz Quebec schon 25 Patienten mit CMAMMA identifiziert. Bis auf einen wurden alle durch das Provincial Neonatal Urine Screening Program entdeckt, 20 davon direkt und 4 nach der Diagnose eines älteren Geschwisterteils.^[9] Die Urin-Komponente des Neugeborenen-Screening-Programms wurde im April 2025 eingestellt.^[58]