Meloxicam
Arzneistoff
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Meloxicam ist ein Arzneistoff, genauer ein nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAR, NSAID) aus der Gruppe der Oxicame. Es ist ein hellgelbes, in Wasser nahezu unlösliches Pulver.
| Strukturformel | ||||||||||||||||||||||
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| Allgemeines | ||||||||||||||||||||||
| Freiname | Meloxicam | |||||||||||||||||||||
| Andere Namen | ||||||||||||||||||||||
| Summenformel | C14H13N3O4S2 | |||||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||||||||
| ATC-Code | ||||||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse | ||||||||||||||||||||||
| Wirkmechanismus |
Cyclooxygenase-Hemmer | |||||||||||||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||||||||||||||
| Molare Masse | 351,40 g·mol−1 | |||||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest | |||||||||||||||||||||
| Schmelzpunkt | ||||||||||||||||||||||
| pKS-Wert |
4,08[1] | |||||||||||||||||||||
| Löslichkeit |
praktisch unlöslich in Wasser (7,15 mg·l−1 bei 25 °C)[1] | |||||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||||||||
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| Toxikologische Daten | ||||||||||||||||||||||
| Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||||||||||||||
Forschung und Entwicklung
In den 1970er Jahren synthetisierten Chemiker der Dr. Karl Thomas GmbH eine Vielzahl von Enolcarboxamiden mit dem Ziel Wirkstoffe mit antiinflammatorischen oder/und antithrombotischen Eigenschaften zu erhalten. Dabei ragte der von G. Trummlitz konzipierte und synthetisierte sowie von G. Engelhardt pharmakologisch charakterisierte Wirkstoff UH-AC 62 (Meloxicam) heraus[3]. In präklinischen Untersuchungen zeigte Meloxicam eine hohe antiinflammatorische Wirkung im pharmakologischen Adjuvans Arthritis Model, bei nur geringer antithrombotischer Wirksamkeit gemessen in der Blutplättchenaggregation und guter Verträglichkeit, bestimmt durch das Verhältnis aus antiinflammatorischer Wirkung und gastrointestinaler Verträglichkeit[4]. Auch Wirkstoffe mit hoher antithrombotischer bei niedriger antiinflammatorischer Wirkung wurden erhalten.[5] Die Dr. Karl Thomas GmbH schützte UH-AC 62 im Jahr 1977 mit dem deutschen Basispatent DE2756113 und meldete das Patent in weiteren Ländern an.[6]
Erst nach der Internationalisierung der Forschung und Entwicklung und der nachfolgenden Integration der Dr. Karl Thomas GmbH in die Boehringer Ingelheim Pharma KG wurde die klinische Entwicklung weltweit durchgeführt. Das internationale Projektteam unter G. Trummlitz leitete die Entwicklung und nachfolgende Registrierung. In Europa wurde Meloxicam 1996, in USA 2000 und in Japan 2002 mit den Warenzeichen Mobic™, Mobec™, Mobicox™, Movalis™ u. a. als 7,5 mg und 15 mg Tabletten und in einigen Ländern als Suppositorien und als 15 mg/1,5 ml Injektionslösung/Ampullen zur intramuskulären Injektion eingeführt.
In Parallel dazu wurde im Veterinärbereich von der Boehringer Ingelheim Vetmedika Meloxicam für Kleintiere und Nutztiere entwickelt und als Metacam™ 1994 eingeführt[7].
Sowohl in der Humananwendung als auch in der Veterinärmedizin wurden nach den Patentabläufen eine sehr große Anzahl von Generika – meist unter Benutzung des INN (Meloxicam) –, neue Anwendungsformen und Kombinationen eingeführt; siehe Angaben unten.
Die Synthese erfolgte ausgehend von Saccharin durch Umsetzung mit Chloressigsäuremethylester, anschließender Gabriel-Colman-Umlagerung und N-Methylierung zu 4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid, das mit 2-Amino-5-methyl-1,3-thiazol zu Meloxicam reagiert und Struktur-Wirkungs-Beziehungen wurden analysiert und berichtet.[8]
In Abhängigkeit vom pH und dem Lösungsmittel kristallisiert Meloxicam in 4 unterschiedlichen prototropen Formen: Anion, Enol, Zwitterion und Kation. In neutralen Medium liegt die Anionform vor.[9]
Pharmakologie
Wirkungsmechanismus
Wie alle nichtsteroidale Antirheumatika hemmt Meloxicam die Cyclooxygenase (COX), wobei es eine bevorzugte (präferenzielle) COX-2-Hemmung aufweist. Eine X-Ray kristallographische Analyse und computerunterstützte Docking Studien der Meloxicam Bindung an die Cyclooxygenase Isoformen zeigte, dass die Methylgruppe des Thiazolringes in einen „flexible Extraspace“ bindet, der in COX-2 durch die Anwesenheit des Valin 434 im Gegensatz zum Isoleucin 434 in COX-1 und der damit verbundenen Flexibilität des Phenyalanin 518 gebildet wird.[10]
Eine spätere Röntgen-Analyse von COX-2 mit gebundenem Meloxicam und „Site directed mutagenesis studies“ in denen Isoleucin 434 für Valin 434 in COX-2 substituiert wurde, bestätigten diese Hypothese.[11]
Die bevorzugte (präferenzielle) Hemmung der COX-2 durch Meloxicam weist auf die weniger starke Nebenwirkungen hin, die vor allem bei Verbindungen mit COX-1-Präferenz auftreten.[12] Außerdem vermindert Meloxicam die Einwanderung von Leukozyten in Entzündungsgebiete. Die Thrombozytenaggregation wird nur gering gehemmt.
Meloxicam wird schnell resorbiert. Die Plasmaproteinbindung beträgt 99,4 Prozent, die Plasmahalbwertszeit 15–20 Stunden. Der Abbau erfolgt in der Leber über das Enzym CYP2C9, die Ausscheidung über Galle und Niere, also über Kot und Urin.
Indikationen
Meloxicam wird vor allem bei chronischen Gelenkserkrankungen angewendet (Arthritis, Arthrosen), da es sich in der Gelenkflüssigkeit anreichert. Es kann aber auch bei anderen schmerzhaften Prozessen (Gicht, Morbus Bechterew, Rheuma) und zur Schmerztherapie vor und nach Operationen eingesetzt werden.
Das Mittel sollte nicht bei Erkrankungen der Magen- oder Darmschleimhaut, Niereninsuffizienz, Störungen der Blutgerinnung und Kindern bzw. sehr jungen Tieren (< 6 Wochen) angewendet werden. In der späten Schwangerschaft oder Trächtigkeit ist das Mittel kontraindiziert.
Nebenwirkungen
Wie alle NSAID kann Meloxicam Störungen des Magen-Darm-Kanals (Ulcus, Inappetenz, Durchfall, Erbrechen), der Blutgerinnung und der Nierenfunktion hervorrufen. Auch Unverträglichkeitsreaktionen oder Hautveränderungen können auftreten.
Umweltrelevanz
Da die Verwendung von Diclofenac zur vorbeugenden Behandlung von Rindern in Südasien zu einem Rückgang von drei Geierarten (Gyps bengalensis, Gyps indicus, Gyps tenuirostris) um mehr als 95 % geführt hat,[13] wird teilweise das für Geier ungiftige Meloxicam eingesetzt.[14][15][16]
Handelsnamen
- Monopräparate in der Humanmedizin
- Mobec (D), Mobic (A), Mobicox (CH), Movalis (A), Loxitan (GR).
Es ist als Generikum erhältlich.[17] Im Jahr 2023 war es mit über 20 Millionen Verschreibungen das am 27. häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten.[18][19]
- Tiermedizin
- Acticam, Animeloxan, Contacera, Emdocan, Flexicam (außer Handel), Inflacam, Loxicom, Melosolute, Melosus, Melovem, Meloxidolor, Meloxidyl, Meloxivet, Meloxoral, Metacam, Novem, Recocam, Rheumocam, Vetoxicam (außer Handel), Vexxocam, Zeleris
Weblinks
- Eintrag zu Meloxicam bei Vetpharm